Pojęcie zespołu metabolicznego (ZM) jako skojarzonego występowania proaterogennych zaburzeń współistniejących z insulinopornością, warunkujących wzrost czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wprowadził po raz pierwszy Gerald Reaven w 1988 roku (1). Zespół ten nie jest jednostką chorobową, ale zbiorem wzajemnie powiązanych zaburzeń metabolicznych i czynników istotnie zwiększających ryzyko rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 i powikłań sercowo-naczyniowych. Celem diagnostyki zespołu metabolicznego jest przede wszystkim identyfikacja osób o zwiększonym ryzyku występowania chorób sercowo-naczyniowych oraz objęcie tych pacjentów właściwą opieką medyczną w celu prewencji i leczenia powikłań zespołu metabolicznego (2, 3, 4). Biorąc pod uwagę fakt częstszego występowania tego typu powikłań u osób po transplantacji narządów unaczynionych, niezwykle istotnym wydaje się fakt oceny tych zaburzeń celem stratyfikacji ryzyka rozwoju cukrzycy, powikłań sercowo-naczyniowych czy upośledzenia funkcji przeszczepu w tej populacji pacjentów.

Jedną z przyczyn trudności w ustaleniu jednolitej definicji zespołu metabolicznego jest niejasny i nie do końca poznany charakter czynników patogenetycznych leżących u jego podłoża. Dysfunkcja śródbłonka, insulinooporność, otyłość brzuszna, wzrost stężenia określonych markerów stanu zapalnego to tylko niektóre potencjalne czynniki warunkujące rozwój zaburzeń określanych jako zespół metaboliczny. Nie ma jednak ewidentnych dowodów na udział właśnie tych mechanizmów patofizjologicznych w rozwoju zespołu metabolicznego u pacjentów po przeszczepie narządowym. Istnieją doniesienia podkreślające udział immunosupresji, poprzedzającej transplantację hemodializoterapii oraz wzrostu masy ciała u chorych po przeszczepie jako dominujących czynników warunkujących rozwój zespołu metabolicznego (5).

Pojęcie zespołu metabolicznego istnieje w medycynie już od 32 lat, a za twórcę tej koncepcji uważany jest Dr Gerald Reaven, który wspólne występowanie insulinooporności, hiperinsulinemii, upośledzonej tolerancji glukozy, nadciśnienia tętniczego oraz dyslipidemii określił mianem zespołu X. Badacz ten zauważył ponadto, iż insulinooporność, wraz z towarzyszącą jej kompensacyjną hiperinsulinemią, upośledzoną tolerancją glukozy lub pełnoobjawową cukrzycą typu 2 stanowią niezależne czynniki ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych (1). Oryginalna definicja zespołu metabolicznego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1998 roku postuluje ocenę insulinooporności lub insulinemii jako podstawowego elementu zespołu (tab. 1). Ze względu na brak standaryzowanych, uniwersalnych i łatwych do zastosowania metod oznaczania insulinooporności ma ona jednak obecnie znaczenie historyczne (6). Biorąc pod uwagę powyższe trudności, kryteria te zostały zmodyfikowane przez Europejską Grupę Badań Insulinooporności (European Group for the Study of Insulin Resistance, EGIR), która również podkreślała znaczenie insulinooporności jako podstawowego czynnika etiologicznego zespołu metabolicznego, określanego jednak poprzez oznaczenie hiperinsulinemii. Ponadto pojęcie otyłości zostało ograniczone do otyłości centralnej (brzusznej) i tym samym uproszczone poprzez oznaczanie jedynie obwodu pasa, a także zrezygnowano z mikroalbuminurii, jako kryterium mało przydatnego w rozpoznawaniu zespołu metabolicznego (7). Aktualnie za obowiązujące i równolegle funkcjonujące w piśmiennictwie uważa się wyszczególnione poniżej kryteria Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International Diabetes Federation, IDF) oraz zmodyfikowane kryteria Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III, NCEP-ATP III) (2, 8, 9).

W kryteriach NCEP-ATP III zrezygnowano z wykazania insulinooporności. Uznano bowiem, że pomiar insulinooporności, a także mniej swoisty test tolerancji glukozy nie jest rutynowo stosowany w codziennej praktyce klinicznej. Dzięki temu definicja NCEP-ATP III jest bardziej użyteczna klinicznie i pozwala w prosty sposób zdiagnozować zespół metaboliczny (tab. 2). W raporcie NCEP-ATP III uznano zespół metaboliczny jako zbiór lipidowych i pozalipidowych czynników ryzyka o podłożu metabolicznym, wyrażono także stanowisko, że zespół ten jest ściśle związany z insulinoopornością. Nie sformułowano jednak wniosku o jednym czynniku patogenetycznym, co znajduje odzwierciedlenie w określeniu kryteriów diagnostycznych (2, 8).

W 2005 roku grupa ekspertów z Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) podała kryteria diagnostyczne rozpoznawania zespołu metabolicznego, które stanowią kolejną modyfikację kryteriów NCEP-ATP III. Według IDF warunkiem niezbędnym do rozpoznania zespołu metabolicznego jest otyłość centralna. Należy zauważyć, że podobnie jak w definicji NCEP-ATP III, wśród kryteriów diagnostycznych zaproponowanych przez IDF nie ma insulinooporności, która jest trudna do zbadania w codziennej praktyce lekarskiej. Autorzy definicji uznali, że uwzględniona w kryteriach diagnostycznych otyłość centralna jest na tyle ściśle związana z insulinoopornością, że jeżeli zostanie rozpoznana, to laboratoryjna ocena cech oporności na insulinę nie jest konieczna (9). Zaletą definicji IDF jest jej prostota (tab. 3). Wprowadzone zmiany miały na celu ułatwienie diagnostyki ZM i identyfikacji osób o zwiększonym ryzyku rozwoju chorób serca i naczyń oraz cukrzycy typu 2, które wymagają natychmiastowej zmiany stylu życia i ewentualnej terapii farmakologicznej. Kryteria ODF zostały w 2009 roku zaktualizowane i zharmonizowane z zaleceniami innych towarzystw i organizacji, takich jak National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Health Federation, International Atherosclerosis Society i International Association for the Study of Obesity, a najważniejszą zmianą było wprowadzenie kryterium wyboru 3 z 5 kryterium bez ustalenia kryterium „obowiązkowych” (10). Takie podejście pozwala m.in. na rozpoznanie zespołu metabolicznego u chorych bez otyłości, co ma istotne znaczenie praktyczne np. w przypadku chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy są często niedożywieni.

Definicje WHO i EGIR służą głównie celom naukowym, określanie zespołu metabolicznego na podstawie definicji NCEP-ATP III sprawdza się w badaniach epidemiologicznych, natomiast nowa definicja IDF doskonale wypełnia potrzeby badawcze, a jednocześnie stanowi przystępne narzędzie diagnostyczne.

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na znaczne rozpowszechnienie występowania zespołu metabolicznego zarówno w USA, jak i w Europie, w tym również w Polsce. Ocenia się, że wśród dorosłych mieszkańców krajów rozwiniętych 20-25% osób w średnim wieku spełnia kryteria diagnostyczne zespołu metabolicznego (11, 12). Ford i wsp. przeanalizowali wyniki badania NHANES III (The Third Health and Nutrition Examination Survey) przeprowadzonego w latach 1988-1994 w grupie 8814 kobiet i mężczyzn w wieku powyżej 20 lat. Oszacowano, że zespół metaboliczny występuje u około 24% dorosłych mieszkańców USA. Autorzy oceniali także wpływ wieku i płci na występowanie zespołu metabolicznego. Wykazano, że częstość występowania zespołu metabolicznego wzrasta wraz z wiekiem. W grupie wiekowej 20-29 lat zespół metaboliczny stwierdzono u niespełna 7% osób, podczas gdy w grupie powyżej 60. roku życia częstość ta wzrastała powyżej 40%. Częstość występowania zespołu metabolicznego była podobna u obu płci (13). Badania epidemiologiczne wykazały także rasowe i etniczne różnice częstości występowania zespołu metabolicznego, a także czynników jego ryzyka. Również bardzo częste występowanie zespołu metabolicznego obserwuje się w niektórych krajach europejskich. Europejska Grupa ds. Badania Insulinooporności (EGIR), na podstawie kryteriów WHO, w kilku populacjach różnych krajów Europy oceniła występowanie tego zespołu u osób w wieku 40-55 lat na 7-36% u mężczyzn i 5-22% u kobiet (7). Dane o rozpowszechnieniu zespołu metabolicznego w Polsce uzyskano dzięki badaniu NATPOL PLUS oraz WOBASZ. W obydwu badaniach częstość występowania zespołu metabolicznego oceniano wg kryteriów NCEP-ATP III. Na podstawie uzyskanych danych można stwierdzić, że zespół metaboliczny występuje średnio u co piątej osoby dorosłej, co stanowi prawie 6 mln mieszkańców Polski (14, 15).

Zespół metaboliczny stanowi jedną z najpoważniejszych przyczyn chorób serca i naczyń oraz cukrzycy typu 2. Szacuje się, że obecność zespołu metabolicznego dwukrotnie zwiększa ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia i aż pięciokrotnie podnosi ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Ponadto, Jaggers i wsp. badali zależność pomiędzy występowaniem zespołu metabolicznego a zapadalnością na choroby nowotworowe. Spośród 33 230 mężczyzn w wieku od 20 do 88 lat w czasie 14 lat obserwacji zanotowano 685 zgonów spowodowanych chorobą nowotworową. Wśród tej populacji chorych u 28% pacjentów wyjściowo zdiagnozowano zespół metaboliczny, co wiązało się z 56% większym ryzykiem śmiertelności z powodu nowotworu w porównaniu z pacjentami, u których nie obserwowano cech zespołu metabolicznego. Zauważono również, że im więcej kryteriów zespołu metabolicznego spełnia pacjent, tym ryzyko to jest większe (16).

Przewlekła dysfunkcja graftu pozostaje najczęstszą przyczyną utraty przeszczepionego narządu. O ile w pierwszym roku po transplantacji najczęstszą przyczyną tego zjawiska są mechanizmy immunologiczne, o tyle w kolejnych latach po przeszczepie dominują mechanizmy nieimmunologiczne, takie jak cukrzyca, zaburzenia lipidowe, zwiększone wartości ciśnienia tętniczego czy otyłość, będące jednocześnie czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie chorych (5). Nie sposób więc nie zauważyć, że równocześnie zaburzenia te stanowią istotne patogenetyczne elementy zespołu metabolicznego.

Częstość występowania cech zespołu metabolicznego u chorych po przeszczepach narządowych jest wyższa niż w populacji ogólnej. Jest to spowodowane faktem, iż zaburzenia typowe dla ZM, takie jak otyłość, nieprawidłowa tolerancja glukozy, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze są dodatkowo wynikiem działań niepożądanych leków immunosupresyjnych, głównie z grupy inhibitorów kalcyneuryny (5, 17, 18). Dodatkowo ta grupa pacjentów jest bardziej narażona na zaburzenia metaboliczne charakterystyczne dla ZM wynikające ze spożywania fruktozy – cukru prostego, którego obecność w produktach spożywczych jest powszechna i stale wzrasta. W naszych badaniach wykazaliśmy, że spożycie fruktozy powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego oraz triglicerydów u chorych po transplantacji przyjmujących cyklosporynę A lub takrolimus, co może mieć też niekorzystne odległe konsekwencje (19).

Niezwykły nacisk w patomechanizmie rozwoju zespołu metabolicznego u biorców przeszczepów unaczynionych kładzie się na rozwijającą się po transplantacji dysfunkcję tkanki tłuszczowej. Hjelmesaeth i wsp. badając stężenie osoczowej adiponektyny (hormonu syntetyzowanego i wydzielanego bezpośrednio przez adipocyty) u chorych po przeszczepie wykazali dodatnią korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny oraz insulinowrażliwością, a także ujemną z przyrostem masy ciała. Analizowali oni 172 chorych po transplantacji, wśród których pacjenci z wyższym stężeniem adiponektyny mieli mniejsze ryzyko rozwoju potransplantacyjnej cukrzycy (26% vs. 56%, p=0,045), upośledzonej tolerancji glukozy (44% vs. 76%, p=0,008) i zespołu metabolicznego (33% vs. 65%, p=0,003) w porównaniu z populacją pacjentów z niższym stężeniem adiponektyny. Farmakologiczne hamowanie kalcyneuryny, pośredniczące w zależnym od wapnia hamowaniu różnicowania adipocytów w modelu doświadczalnym wykorzystującym linię komórkową 3T3-L1 (linia komórkowa używana w modelach doświadczalnych badań w zakresie tkanki tłuszczowej), może być czynnikiem warunkującym dysfunkcję adipocytów, aczkolwiek nie uzyskano do tej pory statystycznie istotnych wyników zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a inhibitorem kalcyneuryny – cyklosporyną A (20).

Porrini i wsp. zanalizowali grupę 230 pacjentów po przeszczepie nerki ze stabilną funkcją graftu (klirens kreatyniny> 25 ml/min) pod kątem obecności cech zespołu metabolicznego przed i po transplantacji. Wśród tej grupy chorych wyjściowo cechy zespołu metabolicznego obecne były u 22,6% pacjentów, którzy jak wykazano byli bardziej predysponowani do rozwoju cukrzycy potransplantacyjnej (p<0,001), utraty funkcji grafu (p<0,008) czy zgonu (p=0,020), a także wśród 37,7% chorych po 18 miesiącach obserwacji po zabiegu (17). Podobne wnioski dotyczące pogorszenia czynności nerki przeszczepionej z obserwacji 606 pacjentów po transplantacji nerki, spośród których 383 (63% chorych) spełniało kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego wyciągnęli De Vries i wsp. (5). Czynność graftu określana była za pomocą 24-godzinnego klirensu kreatyniny, aczkolwiek analogiczne dane uzyskano, gdy wydolność nerki przeszczepionej szacowana była na podstawie eGFR oznaczanego wg MDRD. Nie wszystkie składowe ZM w równym stopniu wpływają na pogorszenie funkcji graftu. Wykazano, iż tylko skurczowe ciśnienie tętnicze oraz stężenie triglicerydów w istotny sposób korelowały z postępem utraty funkcji przeszczepu (5).

Laryea i wsp. analizowali występowanie oraz nasilenie cech zespołu metabolicznego u 118 pacjentów po transplantacji wątroby. Wykazali oni, iż w porównaniu z okresem przed przeszczepem znacznie wzrosła częstość występowania nadciśnienia tętniczego (10% przed vs. 62% po transplantacji), dyslipidemii (3% vs. 45%) oraz cukrzycy (13% vs. 61%). Spośród tych chorych aż 58% pacjentów spełniało kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego w okresie 18 miesięcy obserwacji po transplantacji, a także mieli oni istotnie statystycznie wyższe ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą pacjentów nie wykazujących cech ZM ( 30% vs. 8%, p=0,003) (21).

W innym badaniu Armstrong i wsp. skupili się na próbie wyjaśnienia wpływu zwiększonej masy ciała u pacjentów po przeszczepie nerki jako jednego z elementów ZM na przeżycie graftu. Nie jest bowiem do końca wyjaśnione czy jest to konsekwencja zgubnego współdziałania otyłości z pozostałymi składowymi ZM, czy może bezpośredni wpływ zwiększenia masy ciała na hiperfiltrację i proteinurię (22).

Adesuen i wsp. w swoim badaniu analizowali zależność pomiędzy występowaniem zaburzeń typowych dla ZM, nasileniem kalcyfikacji w obrębie naczyń wieńcowych, badanej na podstawie oceny tych zmian w tomografii komputerowej a ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i pogorszenia funkcji graftu. Dowiedli oni, że choć pacjenci z ZM mają silniej wyrażone zmiany w naczyniach wieńcowych pod postacią kalcyfikacji, to jednak ZM nie spełnia kryteriów niezależnego czynnika promującego nasilenie kalcyfikacji (23).

Wykazano także, iż zespół metaboliczny jest niezależnym czynnikiem ryzyka szybszego włóknienia przeszczepionej wątroby wśród pacjentów z nawrotem zapalenia wątroby typu C po transplantacji (24).

W badaniach tych zespół metaboliczny był definiowany na podstawie kryteriów ATP III.

Pomimo wielu kontrowersji towarzyszących identyfikacji zaburzeń biochemicznych i klinicznych wchodzących w skład zespołu metabolicznego, transplantolodzy powinni zwrócić baczniejszą uwagę na rozwój i konsekwencje tych zaburzeń wśród biorców przeszczepów unaczynionych. W chwili obecnej nie dysponujemy żadnymi długoletnimi obserwacjami klinicznymi wpływu ZM na wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i rozwój zaburzeń tolerancji glukozy u pacjentów po transplantacji, a uzyskiwane dane pochodzą głównie z badań nad populacją ogólną, spośród której zazwyczaj wykluczani są pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne. Przyczyną tego zjawiska jest niekorzystny profil metaboliczny tej grupy leków. Duży nacisk kładzie się na wyjaśnienie wpływu zespołu metabolicznego u pacjentów po przeszczepie narządowym na wzrost całościowego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, będących główną przyczyną śmierci w tej populacji chorych. Niejasny bowiem jest charakter zaburzeń patofizjologicznych, prowadzących do wystąpienia powikłań ze strony układu krążenia, nie ustalono czy jest on taki sam jak w populacji ogólnej, a zatem czy typowe postępowanie farmakologiczne i niefarmakologiczne w niwelowaniu tego ryzyka jest równie skuteczne jak w grupie osób nie będących biorcami przeszczepów. Dalszego wyjaśnienia wymagają także doniesienia dotyczące zwiększonej częstości występowania chorób nowotworowych w populacji chorych po transplantacji, u których zdiagnozowano zaburzenia typowe dla zespołu metabolicznego, jak również wpływu tych zaburzeń na funkcję przeszczepionego narządu.