Cukrzyca jest najbardziej rozpowszechnioną na świecie chorobą metaboliczną. Według danych WHO choruje na nią 175 milionów ludzi, a prognozuje się iż w ciągu 25 lat liczba ta wzrośnie do 250 milionów. Mimo postępów terapeutycznych – cukrzyca pozostaje chorobą nieuleczalną powodującą na epidemiczną skalę inwalidztwo i skracającą o 20-30% średni oczekiwany okres życia chorych. Wynika to z faktu, iż istotnym elementem obrazu klinicznego długotrwałej cukrzycy jest powstawanie zespołów powikłań cukrzycy: mikroangiopatii, makroangiopatii i neuropatii. Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do przewlekłych powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii. Chorobowość z powodu jawnej nefropatii dotyczy 30-35% chorych na cukrzycę typu 1 i 20-25% pacjentów z cukrzycą typu 2. Obecnie nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną terminalnej niewydolności nerek u chorych dializowanych w Europie – 32,2% i USA – 40% oraz druga po kłębuszkowych zapaleniach nerek w Polsce – 17,6%. Spośród znanych już od dawna metod leczenia nefropatii cukrzycowej w postaci przeszczepienia nerki lub trzustki szczególną preferencją cieszy się łączna transplantacja obu narządów. Wynika to z faktu, iż leczy to zarówno chorobę podstawową, jak i jej powikłania dotyczące małych naczyń, stabilizując przy tym zmiany w naczyniach dużych, a poprawiając stan powikłań neurologicznych. Należy przy tym zauważyć, że istotną poprawę obserwuje się w przypadku wyprzedzającego przeszczepienia obu narządów. Alternatywą do przeszczepienia narządów jest transplantacja izolowanych wysp trzustkowych, zarówno oplaszczonych, jak i pozbawionych ochrony przed reakcją immunologiczną. W tym drugim przypadku konieczne jest leczenie immunosupresyjne. Po początkowym entuzjazmie do tej metody liczba zabiegów wyraźnie spadła. Lukę terapeutyczną zaczynają wypełniać eksperymenty inżynierii genetycznej, w których wykorzystuje się do produkcji inuliny hepatocyty, krążące komórki hemopoetyczne lub pierwotne komórki zarodkowe.

Cukrzyca jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą metaboliczną na świecie. Dotyczy ona wszystkich ras ludzkich na wszystkich kontynentach i może ujawnić się w każdym wieku.

Według oceny WHO wśród 6 miliardów ludzi na świecie 175 milionów choruje na cukrzycę, a prognozuje się, iż w ciągu najbliższych 25 lat liczba ta wzrośnie do 250 milionów, przybierając formę pandemii.

W naszym kraju 2 miliony osób jest dotkniętych cukrzycą. Jednocześnie, mimo postępów w terapii, cukrzyca pozostaje chorobą nieuleczalną powodującą na epidemiczną skalę inwalidztwo i skracającą o 20-30% średni okres oczekiwanego życia chorych, a także zużywającą około 7% wszystkich nakładów materialnych na ochronę zdrowia w Polsce (1) (tab. 1).

Bardzo istotnym elementem obrazu klinicznego długotrwałej cukrzycy jest także powstawanie zespołów powikłań cukrzycy:

– mikroangiopatii – w wyniku indukowanych przez niedobór insuliny i hiperglikemię zaburzeń metabolicznych składników ściany włośniczek i małych naczyń o średnicy mniejszej niż 100 μm – głównie retinopatii i nefropatii cukrzycowej,

– makroangiopatii – w wyniku zaburzeń metabolicznych i innych zmian w ścianie tętnic, przyspieszenie i modyfikowanie rozwoju miażdżycy tętnic mózgu, serca, kończyn dolnych,

– neuropatii cukrzycowej – zależne od toksycznego działania hiperglikemii i angiopatii uszkodzenie ośrodkowego i autonomicznego układu nerwowego.

Główną przyczyną uszkodzenia narządów w przebiegu cukrzycy jest mikro i makroangiopatia. Mechanizmy molekularne i komórkowe, które prowadzą do zmian tkankowych obejmują zwiększenie szybkości przemian polioli (alkoholi wielowodorotlenowych), zmieniony stan redukcyjno-oksydacyjny komórek i zwiększenie produkcji diaglicerolu (DAG), której towarzyszy aktywacja izoform specyficznej kinazy białkowej C oraz przyspieszone powstawanie końcowych produktów nie enzymatycznej glikacji (AGE). Skutkiem związanych z hiperglikemią zmian w naczyniach, które powstają w przebiegu cukrzycy jest nadmierna produkcja reaktywnych rodników tlenowych oraz zwiększona produkcja cytokin i tkankowych czynników wzrostu.

W makroangiopatii cukrzycowej utrata zależnej od insuliny homeostazy naczyniowej jest związana raczej z insulinoopornością niż hiperglikemią.

Insulina działa w różny sposób, na różne typy komórek. Największy wpływ na wydzielanie insuliny wywiera stężenie glukozy we krwi. Zgodnie z powyższym insulinooporność jest zjawiskiem polegającym na zmniejszeniu wychwytu glukozy w odpowiedzi na insulinę, wydzielaną przez komórki β, pobudzone przez podwyższony poziom glukozy. Wrażliwość na insulinę zależy nie tylko od liczby oraz powinowactwa receptorów insulinowych, ale także od stanu funkcjonalnego wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, które przekładają efekt wiązania insuliny na różne mechanizmy efektorowe. W wyniku tego występuje różnego stopnia oporność komórkowa na działanie insuliny – zwykle niepełna, specyficzna dla danego szlaku. Dodatkowo oporność dotycząca szlaku glukozowego nasila sygnał insulinowy dla innych szlaków (np. przemiany białek) poprzez stymulację komórek β. W zależności od stopnia, w jakim została zachowana ich wrażliwość na insulinę inne szlaki są nadmiernie stymulowane poprzez hiperinsulinemię kompensacyjną.

Patofizjologiczne znaczenie tego faktu oznacza, że w stanach insulinooporności każde zaburzenie, które jest związane z nieprawidłowym metabolizmem glukozy (np. dyslipidemia, wyższe ciśnienie tętnicze krwi, nadmierna krzepliwość) może wynikać albo z samej insulinooporności, albo z przewlekłej hiperinsulinemii (2).

Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do przewlekłych powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii. Jej szczególne znaczenie patologiczne wynika z wielkości wpływu obciążającego rokowanie w cukrzycy i kosztów opieki diabetologicznej. Wynika to z czterech faktów (3).

Epidemiczność nefropatii cukrzycowej – chorobowość z powodu jawnej nefropatii dotyczy 30-35% chorych na cukrzycę typu 1 oraz 20-25% chorych na cukrzycę typu 2. W tej ostatniej grupie istnieją odrębności rasowe, np. wśród Indian Pima 95% chorych na cukrzycę z terminalną niewydolnością nerek ma cukrzycę typu 2. Spośród leczonych nerkozastępczo pacjentów z cukrzycą, 77% to Afroamerykanie. Mała skuteczność leczenia – mimo postępów intensyfikacji leczenia hypoglikemicznego cukrzycy, skuteczność pierwotnej i wtórnej prewencji nefropatii cukrzycowej jest ciągle daleko niewystarczająca, a rokowanie niepomyślne (4).

Obok hyperglikemii bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na rozwój nefropatii cukrzycowej jest podwyższone ciśnienie tętnicze. Stwierdzono, że u chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią, średnie 24-godzinne ciśnienie tętnicze było istotnie wyższe u chorych, u których wydalanie albumin było w górnych granicach normy. Jednocześnie wykazano, że gdy rozkurczowe ciśnienie tętnicze jest niższe niż 75 mmHg, u chorych na cukrzycę typu 1 nie stwierdza się mikroalbuminurii, natomiast wyższym wartościom ciśnienia tętniczego towarzyszy zwiększająca się częstość występowania mikroalbuminurii (5).

Historię naturalną nefropatii cukrzycowej opisał C.E. Mogensen (6). Już od pierwszych miesięcy trwania cukrzycy obserwuje się hiperfiltrację kłębuszkową, przekraczającą wartość 150 ml/min. Zatz i wsp. (7) wykazali, że zmniejszenie filtracji kłębuszkowej w tym okresie zwalnia rozwój nefropatii u szczurów. Badania doświadczalne wykazują, że hiperglikemia powoduje zwiększenie włośniczkowego przepływu krwi w kłębuszkach nerkowych i hiperfiltrację. Przyczyną tych zmian hemodynamicznych jest zwiększone wytwarzanie przez śródbłonek – pod wpływem hiperglikemii – czynników rozkurczających kapilary kłębuszkowe. Należą do nich NO, prostacyklina, kalikreina, a także naczyniorozkurczowe czynniki wytwarzane przez mezangium. Wykazano, że w izolowanych perfundowanych nerkach wzrost GFR i odczyn wazodylatacyjny spowodowany hiperglikemią można zablokować dożylnym podaniem indometacyny.

Po kilku latach trwania cukrzycy w nerkach można stwierdzić późne zmiany morfologiczne, które nie ulegają regresji. Polegają one głównie na:

– pogrubieniu błony podstawnej włośniczek,

– zwiększeniu objętości mezangium w wyniku gromadzenia się substancji podstawowej i zwiększeniu liczby komórek,

– szkliwieniu tętniczki odprowadzającej i doprowadzającej kłębuszka.

Powyższe zmiany prowadzą do powstania charakterystycznej glomerulopatii widocznej w mikroskopie świetlnym. Wyróżnia się trzy rodzaje zmian morfologicznych:

1. Rozlane międzywłośniczkowe stwardnienie kłębuszków.

2. Guzkowe międzywłośniczkowe stwardnienie kłębuszków.

3. Zmiany rozlane (8).

Mikroalbuminuria jest kolejnym wczesnym etapem rozwoju nefropatii cukrzycowej.

Według definicji oznacza wydalanie albumin z moczem w zakresie 20-200 μg/min i/lub 30-300 mg/24 h. Wzrost wydalania albumin z moczem jest ważnym wskaźnikiem przepowiadającym rozwój jawnej nefropatii. U większości chorych z rozpoznaną wczesną nefropatią cukrzycową upływa 7-10 lat, zanim choroba przejdzie w fazę kliniczną jawną (9).

Mogensen wykazał, że u chorych z cukrzycą typu 1 i mikroalbuminurią wynoszącą 50-250 mg/24 h istnieje 20-krotnie większe ryzyko rozwoju jawnej nefropatii, niż u chorych bez mikroalbuminurii. Jednocześnie zwrócił uwagę na fakt, iż przy mikroalbuminurii przekraczającej 30 μg/min, rośnie wyraźnie wskaźnik śmiertelności do 78%. Potwierdził to Deckert, wykazując 60-krotnie częstsze zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą, u których stwierdza się mikroalbuminurię.

Pierwszym objawem klinicznym jawnej nefropatii, a jednocześnie IV okresu wg Mogensena jest stały białkomocz> 0,5 g/24 h wykrywalny za pomocą tradycyjnych metod. Wielkość białkomoczu na ogół zależy od stopnia uszkodzenia kłębuszków nerkowych i często osiąga wartość typową dla zespołu cukrzycowego. Towarzyszy temu zmniejszenie się GFR oraz wzrost śmiertelności. U chorych z jawnym białkomoczem ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest 3,5 raza większe niż u chorych bez białkomoczu. Istotą patogenności białkomoczu jest rozwijający się zespół nerczycowy prowadzący nie tylko do progresji niewydolności nerek poprzez stymulację proliferacji komórek mezangium, ale również przyspieszonej miażdżycy wskutek zaburzeń lipidowych. Wynika to z nieprawidłowej aktywności enzymów: lipazy lipoproteinowej, co obniża klirens chylomikronów i trójglicerydów w krążeniu, transferazy lecytyno-cholesterolowej – zaburza estryfikację cholesterolu, wzrost aktywności reduktazy 3 hydroksy 3 metyloglutarylo CoA zwiększa stężenie endogennego cholesterolu. W okresie schyłkowej niewydolności nerek białkomocz może ulegać zmniejszeniu w wyniku zniszczenia prawie wszystkich kłębuszków (10).

Wraz z postępem nefropatii objętość mezangium zwiększa się tak bardzo, że przesączanie kłębuszkowe stale się zmniejsza – średnio w ciągu roku 10 ml/min. Gdy przesączanie kłębuszkowe zmniejsza się poniżej 20 ml/min, pojawia się schyłkowa niewydolność nerek z mocznicą i kwasicą metaboliczną. Szybkość spadku GFR wykazuje bardzo duże różnice indywidualne oraz zależność od wysokości ciśnienia tętniczego i stopnia kontroli cukrzycy. Wczesne i intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego zwalnia szybkość spadku GFR nawet do 2 ml/min/rok. Udowodnił to H.H. Parvring i wsp. (11). Wykazano dodatnią korelację między stężeniem, hemoglobiny glikolizowanej a szybkością spadku GFR. Dotyczy to wczesnej i średnio zaawansowanej nefropatii.

W 1989 roku Hasslacher i wsp. (4) wykazali, że ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 jest podobne. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek jest 20 razy większe u chorych na cukrzycę nawet z niewielkim białkomoczem niż bez niego. Leczenie nerkozastępcze należy rozpocząć wcześniej niż w innych nefropatiach.Zakłada się, że leczenie dializami należy rozpocząć przy klirensie kreatyniny 15-20 ml/min, tj. stężeniu kreatyniny 3-5 mg% (8).

Obecnie nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną terminalnej niewydolności nerek u chorych dializowanych w Europie 32,2%, USA 40% oraz drugą – 17,6% po pierwotnych kłębuszkowych zapaleniach w Polsce.

U chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo przeżywalność jest gorsza: 24,3% po 5 latach w porównaniu z 48,9% u dializowanych z innych przyczyn. U chorych na cukrzycę typu 2 roczne i 5-letnie przeżycie wynosi odpowiednio 74 i 19%, u dializowanych zaś z innych przyczyn 78 i 48% (8).

Przeżywalność chorych na cukrzycę typu 2 po transplantacji wynosi po 5 latach 59%, natomiast po przeszczepieniu nerki 3-letnie przeżycie chorego wynosi 81%, a nerki 68%.

Optymalnym leczeniem pacjentów z nefropatią cukrzycową w okresie schyłkowej niewydolności nerek jest łączne przeszczepienie nerki i trzustki. Roczne przeżycie chorego, nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93, 88, 81% (8) (ryc. 1).

Chorym z mocznicą w przebiegu nefropatii przeszczepia się najczęściej nerkę pobraną od dawcy zmarłego. Transplantacja zapewnia wczesną rehabilitację, lepszą jakość życia, dłuższe przeżycie, stabilizację lub poprawę retinopatii (12). O ile roczna śmiertelność dializowanych pacjentów z cukrzycą nie przekracza 11%, o tyle przeszczepienie redukuje ryzyko śmierci o ponad 73% (13). Dodatkowo zwraca się uwagę, iż w tej grupie chorych zbyt długie oczekiwanie na przeszczepienie niweluje korzystny efekt poprawy przeżycia związanego z transplantacją. Zdaniem większości nefrologów metodą z wyboru jest przeszczepianie nerki od osoby żyjącej, spokrewnionej z chorym. Największe doświadczenie w tym względzie mają chirurdzy amerykańscy z Minneapolis – Sutherland i Najarjan. Dwa lata po udanym przeszczepieniu nerki od dawcy żywego w ich ośrodku żyje 80% chorych. W USA u chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią po przeszczepieniu nerki roczne przeżycie chorego wynosi 91%, a nerki 80%, trzyletnie zaś odpowiednio – 81 i 61%. Według danych amerykańskich 10 lat po przeszczepieniu nerki ze zwłok z czynną nerką żyje 30% chorych z cukrzycą i 40% bez cukrzycy (14) (ryc. 2).

Niestety wielu chorych na cukrzycę nie może być dobrymi kandydatami do przeszczepienia nerki ze względu na wiek lub towarzyszące schorzenia i powikłania (8).

Przeszczepienie nerki powinno być zarezerwowane dla młodszych pacjentów z cukrzycą typu 1, ale również dobre wyniki uzyskuje się w cukrzycy typu 2. Szczególnie należy brać pod uwagę w tych grupach możliwość przeszczepienia nerki przed okresem dializ. Transplantacje tego typu rozważamy wcześnie, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi 20 ml/min, to jest przy poziomie kreatyniny w surowicy rzędu 4-5 mg/dl. Wczesne przeszczepienie pozwala zapobiec narastającej niewydolności krążenia związanej z hyperwolemią i skorygować nadciśnienie tętnicze. Pozwala spowolnić również postęp retinopatii i neuropatii cukrzycowej, jak i wtórnej mocznicy. Niestety nie ma wpływu na postęp powikłań naczyniowych, które są główną przyczyną zwiększonej pooperacyjnej śmiertelności (13). Dlatego też w kwalifikacji pacjenta po 40 roku życia, do przeddializacyjnego przeszczepienia nerki, konieczne jest wykonanie koronarografii. Wskazana jest również ocena stanu naczyń obwodowych, ze szczególnym uwzględnieniem tętnic biodrowych (15). Przykładowo umożliwia to ultrasonografia z Dopplerem lub klasyczna angiografia. Istotnym problemem do wyjaśnienia przed przeszczepieniem jest funkcjonowanie dolnego odcinka układu moczowego, a szczególnie ocena funkcji pęcherza. Postępująca neuropatia autonomiczna w przebiegu cukrzycy prowadzi do zaburzeń opróżniania pęcherza, co sprzyja przewlekłym zakażeniom układu moczowego. Wykonanie cystografii fikcyjnej i badania urodynamicznego pozwala na wcześniejsze wdrożenie właściwego postępowania zapobiegającego rozwojowi nefropatii zaporowej oraz nawracających infekcji układu moczowego (15).

W trakcie dializ zapotrzebowanie na insulinę ulega wyraźnemu zmniejszeniu, co wynika ze zmniejszonej degradacji hormonu przez niewydolne nerki.

Po przeszczepieniu nerki na skutek zastosowanego leczenia sterydami, cyklosporyną lub takrolimusem pacjenci z cukrzycą typu 1 wymagają znacznie większych dawek insuliny, natomiast pozostający na terapii doustnej hipoglikemizującej mogą wymagać leczenia insuliną.

Wiadomo, że zła kontrola glikemii może nie tylko predysponować do procesów odrzucania, a tym samym pogarszania funkcji przeszczepionej nerki. Obserwuje się rozwój nefropatii cukrzycowej w ciągu pierwszych dwóch lat od transplantacji.

Dodatkowo kliniczna manifestacja autonomicznej neuropatii w postaci gastroparezy utrudnia wchłanianie leków immunosupresyjnych, a tym samym stwarza zagrożenie procesem odrzucania. Wskazane jest we wczesnym okresie po przeszczepieniu podawanie leków drogą dożylną. To samo dotyczy spożycia pokarmów i ich jelitowej absorpcji.

Wskazana jest również częstsza (co 4 h) kontrola glikemii, celem ustalenia zapotrzebowania na insulinę i uniknięcia ostrych powikłań cukrzycy – hyperglikemii lub hypoglikemii (16). Nie stwierdzono częstszych procesów odrzucania u pacjentów z cukrzycą po przeszczepieniu nerki. Jak wspomniano powyżej, wchłanialność leków immunosupresyjnych ulega zmianie, a tym samym możliwość ich nefrotoksyczności (cyklosporyna, takrolimus), jak i niedostatecznego zapobiegania odrzucania. Dlatego też dla zróżnicowania rozwijającej się dysfunkcji przeszczepu wskazane jest, poza rutynową ultrasonografią z metodą Dopplera i oceną spektrum przepływu z użyciem wskaźników pulsacyjności i oporności (PI i RI), wykonanie biopsji. Daje to ostateczne zróżnicowanie przyczyn pogarszania czynności nerki (17).

W razie stwierdzonego histopatologicznie odrzucania rutynowo stosuje się pulsy methylprednizolonu. W okresie leczenia zwiększonymi dawkami glikokortykoidów wskazana jest ścisła kontrola glikemii ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na insulinę. Nieco mniejsze zaburzenie metaboliczne niesie ze sobą zastosowanie surowicy antylimfocytarnej, choć i tu konieczne jest użycie większych dawek sterydów. Problemem są natomiast powikłania infekcyjne, a szczególnie zakażenia wirusowe – CMV, HSV, które dodatkowo mogą wpływać niekorzystnie na kontrolę stężenia cukru.

Niewłaściwe wyrównanie metaboliczne może być również przyczyną zaburzeń wolemii, a tym samym rozwoju przednerkowej niewydolności, która może sugerować możliwość odrzucania. Właściwa ocena nawodnienia i wyrównanie glikemii pozwalają na zróżnicowanie przyczyn pogarszania się czynności przeszczepu. Istotnym postępowaniem w diagnostyce potransplantacyjnej jest również ocena opróżniania się pęcherza moczowego, zważywszy na istniejącą autonomiczną neuropatię. Zaburzenia odpływu moczu mogą nie tylko sugerować rozpoczynający się proces odrzucania – pozanerkową niewydolność, ale również być przyczyną nawracających infekcji układu moczowego. Właściwa ocena ultrasonograficzna zalegania moczu w pęcherzu i konsekwentne leczenie farmakologiczne, np. α-blokerami, a nawet cewnikowanie pęcherza może zapobiec niekorzystnemu ciągowi zdarzeń. Zaleca się również profilaktyczne stosowanie Biseptolu, celem zapobiegania infekcjom (17).

Jak już wspomniano, udane przeszczepienie nerki nie eliminuje wszystkich powikłań cukrzycy. O ile może spowolnić lub ustabilizować postęp retinopatii, o tyle ze względu na stosowaną sterydoterapię, może dojść do dodatkowych powikłań, takich jak zaćma, jaskra, prowadzących do ślepoty. Stąd konieczność wnikliwej oceny okulistycznej w okresie potransplantacyjnym.

Niestety przeszczepienie nerki nie zwalnia postępu powikłań naczyniowych cukrzycy.

Ponad 30% pacjentów może wymagać w ciągu 3 lat od transplantacji amputacji kończyn. Konieczna jest właściwa ocena stanu naczyń i prewencyjne stosowanie leków poprawiających przepływ bądź też chirurgiczna korekcja niedrożnych tętnic. Na pewno niekorzystny wpływ na unaczynienie ma występujące po przeszczepieniu nerki nadciśnienie tętnicze. W jego utrzymywaniu się ważną rolę odgrywają stosowane blokery kalcyneuryny – cyklosporyna lub takrolimus bądź możliwość pooperacyjnego zwężenia tętnicy nerkowej. Właściwa, szybka ocena przyczyn nadciśnienia pozwala na poprawę jego kontroli. Przezskórna angioplastyka zwężonej tętnicy, bądź usunięcie nerek własnych odpowiedzialnych za nadciśnienie, daje często pełną poprawę ciśnienia tętniczego.

Temu samemu może służyć konwersja leczenia immunosupresyjnego, z użyciem leków nie wpływających niekorzystnie na ciśnienie tętnicze, jak mykofenolan mofetilu, sirolimus. Należy oczywiście kontynuować lub wdrożyć skuteczną terapię hipotensyjną. Na czołowe miejsce wysuwają się tu blokery konwertazy, które po wyeliminowaniu zwężenia tętnicy nerkowej, stają się lekami z wyboru do kontroli ciśnienia tętniczego, a jednocześnie prewencji przed rozwijającą się nefropatią cukrzycową. W razie konieczności skojarzonej terapii skuteczne okazują się być długo działające blokery wapniowe, pamiętając o ich możliwej interreakcji ze stosowaną cyklosporyną lub takrolimusem. Stosowanie diuretyków, szczególnie tiazydów, może pogarszać kontrolę glikemii. Podobne efekty mogą wystąpić przy stosowaniu β-blokerów, które dodatkowo hamują objawy hipoglikemii. Użycie α-blokerów, choć korzystnie wspomaga leczenie pęcherza nerogennego, niesie za sobą często nasilenie ortostatycznych spadków ciśnienia tętniczego, charakterystycznych dla neuropatii cukrzycowej.

Szczególną uwagę należy zwrócić na gospodarkę lipidową. Jej istotne zaburzenia prowadzą do przyspieszonej miażdżycy, której powikłania skracają życie pacjentów i przeszczepu. Odpowiedzialna za to jest nie tylko cukrzyca, ale także stosowane leki immunosupresyjne – sterydy, a także cyklosporyna. Konieczna jest agresywna korekcja tych zaburzeń obejmująca ograniczenia dietetyczne, jak i stosowanie leków, w tym szczególnie statyn (15).

Mimo iż zmiany patologiczne charakterystyczne dla nefropatii cukrzycowej pojawiają się już 2 lata po przeszczepieniu, to jednak są wyjątkowo rzadką przyczyną utraty nerki. O wiele szybciej rozwiną się powikłania sercowo-naczyniowe, skracające istotnie przeżycie pacjentów.

Od 17 grudnia 1966 r., kiedy to Kelly i Lillehei dokonali pierwszego udanego przeszczepu trzustki u człowieka, rozgorzała dyskusja nad możliwymi opcjami tego zabiegu. Transplantacja samej trzustki, bądź przeszczepienie tego narządu po uprzednim wszczepieniu nerki miała tyleż samo zwolenników, co przeciwników.

Kandydatami do przeszczepienia samej trzustki są pacjenci z cukrzycą typu 1 bez zaawansowanej niewydolności nerek, szczególnie ci z chwiejną cukrzycą zagrożoną ostrymi powikłaniami – hipoglikemią lub śpiączką ketonową. Możliwe jest również przeszczepienie segmentu trzustki od żywego spokrewnionego dawcy (18, 19). Niestety, mimo uzyskania normoglikemii, nie uzyskuje się wpływu na cofanie się i postęp powikłań naczyniowych, szczególnie nefropatii i retinopatii. Zgodnie z danymi Międzynarodowego Rejestru Przeszczepiania Trzustek roczne przeżycie tego narządu wynosi 64%, co jest czasem znacznie krótszym w stosunku do innych typów przeszczepień. Wynika to z trudności diagnostycznych procesów odrzucania, które są częstsze w związku ze szczególną immunogennością samej trzustki. Poprawę przeżycia można uzyskać przy lepszym doborze w zakresie HLA. Narażenie pacjentów na groźne chirurgiczne powikłania, a także objawy uboczne długotrwałej immunosupresji, niweczą efekt normoglikemii.

Przeszczepienie trzustki po wcześniejszym udanym przeszczepieniu nerki dotyczy przede wszystkim biorców nerek od żywych spokrewnionych dawców, bądź osób, które we wczesnym okresie po łącznym przeszczepieniu nerki i trzustki straciły ten drugi narząd. Pacjenci ci ze względu na zaawansowanie powikłań cukrzycy wymagają przeszczepienia trzustki (18). Uniezależnienie od insuliny oraz normoglikemia nie wpływają istotnie na nasilone już powikłania cukrzycy. Dodatkowy zabieg operacyjny oraz konieczność nasilenia immunosupresji stwarza poważne ryzyko powikłań, pogarszając rokowanie. Istnieją również trudności immunologiczne z doborem drugiego przeszczepu po uprzednim uczuleniu antygenami pierwszego dawcy. Zagrożenie odrzucaniem jednego lub obu narządów wpływa niekorzystnie na przeżycie przeszczepu. Roczne przeżycie wynosi 71%, co nie odbiega istotnie od wyników samodzielnego przeszczepienia trzustki.

Ponad 85% przeszczepów trzustki wykonanych w Stanach Zjednoczonych to łączne i jednoczasowe przeszczepienie nerki i trzustki (15). Istnieje wiele korzystnych danych wskazujących na przewagę takiego rodzaju zabiegu.Przede wszystkim oba narządy pochodzą od tego samego dawcy, czyli o podobnej zgodności tkankowej. Pacjenci otrzymują ten schemat immunosupresji, a jak uważa Kyriakides i wsp. (20) przeszczepiona nerka chroni trzustkę przed odrzucaniem. Jednocześnie oba narządy eliminują częściowo wtórne powikłania niewydolności każdego z nich – mocznicy i cukrzycy. Poprawia to znacznie jakość życia biorców w porównaniu z innymi rodzajami przeszczepów. Potwierdzają to dane UNOS, wg których roczne przeżycie pacjenta, trzustki i nerki wynosi odpowiednio 94%, 83%, 90% (20, 15).

Liczby te nie oddają wagi problemów chirurgicznych, a także dylematów, które pozostają do rozstrzygnięcia przy wyborze techniki chirurgicznej.

Przykładowo, kontrowersje budzi miejsce odprowadzenia soku trzustkowego. Początkowe próby nastrzykiwania przewodu trzustkowego substancją obliterującą nie są obecnie stosowane, ze względu na możliwość włóknienia narządu (21). Wielu zwolenników ma odprowadzenie soku trzustkowego do jelita (prawie fizjologicznie), z użyciem segmentu dwunastnicy dawcy zespolonego bok do boku z jelitem cienkim biorcy.

Głównym powikłaniem, jakie wiąże się z tym połączeniem jest możliwość przetoki jelitowej z powstaniem ropnia, wiodącej do utraty przeszczepu (22). Trudność też stwarza w tym typie zespolenia diagnostyka procesu odrzucania.

Równie dużą liczbę zwolenników ma odprowadzenie soku trzustkowego do pęcherza moczowego. Wykonuje się ten typ zespolenia z użyciem wstawki z dwunastnicy dawcy bok do boku (23). Obarczone jest mniejszymi powikłaniami chirurgicznymi niż poprzedni sposób. Umożliwia również ocenę zmienności stężenia amylazy w moczu do diagnostyki odrzucania trzustki (24). Problemem jest stan braku funkcji jednocześnie przeszczepionej nerki. Wówczas pęcherz podlega drażnieniu sokiem trzustkowym. Główne powikłania wiążą się właśnie z reakcją dróg moczowych na obecność soku trzustkowego. Krwiomocz, nawracające zakażenia układu moczowego, zwężenia cewki czy jej podrażnienie, to główne urologiczne powikłania (25). Dołączają się do tego zaburzenia metaboliczne, głównie kwasica związana z utratą alkalicznego soku. Oczywiście w samym zespoleniu może rozwinąć się przetoka, co prowadzi do powikłań infekcyjnych. Ze względu na nasilenie powikłań, możliwa jest konwersja zespoleń na połączenie z jelitem.

Wiele wątpliwości budzi również sposób zespolenia żylnego przeszczepionej trzustki. Większość ośrodków transplantacyjnych stosuje połączenie z krążeniem systemowym. Przynosi to 2-3-krotne zwiększenie stężenia insuliny w stosunku do normy. Wynika to z braku inaktywacji insuliny po przejściu przez wątrobę. Prowadzi to do częstszych epizodów hipoglikemii, ale także nasilenia miażdżycy wskutek zaburzeń lipidowych (15, 26). Zespolenie z krążeniem wrotnym jest o wiele korzystniejsze, ale obarczone trudnościami technicznymi (ryc. 3).

Skuteczne łączne przeszczepienie nerki i trzustki u biorców z cukrzycą typu 1 powikłaną nefropatią cukrzycową jest metodą z wyboru leczenia cukrzycy i jej powikłań. Uzyskanie normoglikemii i uniezależnienie od insulinoterapii nie jest równoznaczne z cofaniem się powikłań wtórnych.

Wiadomo, że dobrze funkcjonująca trzustka chroni przed rozwojem nefropatii cukrzycowej w jednocześnie przeszczepionej nerce. Jednakże oba te narządy podlegają toksycznemu działaniu leków immunosupresyjnych. Schemat leczenia po przeszczepieniu łącznym nerki i trzustki, ze względu na duże zagrożenie odrzucaniem, musi być wyjątkowo agresywny.Sugeruje się indukcję przeciwciałami monoklonalnymi – anty CD25, a następnie skojarzenie mykofenolatu mofetilu z takrolimusem i sterydami. Nie wpływa to korzystnie na dobrą kontrolę glikemii, ze względu na indukowaną lekami insulinooporność – sterydy, czy zaburzenia syntezy insuliny i insulinooporność – takrolimus.

Jak już wspomniano, nerka chroni przed odrzucaniem trzustkę. Jednocześnie odrzucanie obu narządów przebiega zazwyczaj równolegle. Stąd zdiagnozowanie odrzucania nerki – potwierdzone biopsyjnie jest jednoznaczne z odrzucaniem trzustki – zmniejszeniem wydalania amylazy z moczem, spadkiem pH.

Pozwala to na zastosowanie skutecznej terapii pulsacyjnej methylprednisolonem bądź surowicą ATG. W odróżnieniu od nerki trzustka nie podlega procesowi przewlekłego odrzucania.

Obserwowana przed przeszczepieniem obu narządów neuropatia zarówno pochodzenia mocznicowego, jak i w przebiegu cukrzycy ulega stabilizacji bądź wycofaniu (15, 27).

Łączne przeszczepienie nerki i trzustki stabilizuje również zmiany w przebiegu retinopatii, nieco bardziej niż przy przeszczepieniu każdego z narządów z osobna. W oparciu o badanie Dopplerowskie, jak i termograficzne udowodniono poprawę mikrokrążenia obwodowego. Właściwa kwalifikacja przed przeszczepieniem z oceną angiograficzną chroni biorców przed amputacjami.

Niestety, jednoczesne przeszczepienie obu narządów nie spowalnia postępu zmian w naczyniach wieńcowych, mimo że kandydaci do transplantacji są szczególnie wnikliwie badani pod względem zaawansowania choroby niedokrwiennej serca za pomocą koronarografii. Śmiertelność okołooperacyjna jest nadal wysoka, w porównaniu z innymi zabiegami (15) (tab. 2-5).

W niektórych ośrodkach amerykańskich podjęto kwalifikację do przeszczepienia nerki i trzustki przed okresem dializ, tj. przed rozwojem nasilonych powikłań mocznicy oraz cukrzycy (28, 29).

Zasadność takiego postępowania wydaje się logiczna. Wykonanie łącznego przeszczepienia nerki i trzustki stabilizuje szereg powikłań niewydolności obu narządów, niektóre z nich wycofuje. Zahamowanie zaburzeń towarzyszących rozwijającej się mocznicy – nadciśnienie tętnicze, hiperwolemia oraz przyspieszona miażdżyca w przebiegu zespołu nerczycowego, istotnie poprawia przeżycie pacjenta, jak i przeszczepu. Podobne obserwacje poczyniono wobec powikłań cukrzycy. Poprawa metaboliczna po przeszczepieniu trzustki wyhamowuje postęp retinopatii, wycofuje neuropatię, a jednocześnie działa stabilizująco na stan naczyń (18, 30).

W Polsce zabiegi takie prowadzone są od 2003 roku przez zespół Prof. Jacka Szmidta w Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. Wykonano dotąd 17 takich zabiegów, a uzyskane wyniki obserwacji 3-letniej dają podstawę do rekomendowania tej metody jako najlepszego sposobu w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Wyniki porównania tej grupy pacjentów z chorymi przeszczepionymi w okresie dializ przedstawiono poniżej (tab. 6, 7).

Przeszczepienie izolowanych wysp trzustkowych jest metodą alternatywną dla przeszczepu narządowego. Pomysł transplantacji wyciągów z trzustek pacjentom z cukrzycą znany jest od ponad stu lat. Pierwsze doniesienia na ten temat pochodzą z pracy Williama, który podał glicerynowy roztwór owczej trzustki doustnie i podskórnie. Eksperyment był nieudany. W 1972 r. Ballinger i Lacy udowodnili, że izogeniczne przeszczepy wysp trzustkowych pochodzących od zdrowych szczurów umożliwiają odwrócenie cukrzycy szczurów wywołanej przez stosowanie streptozocyny. Co ciekawe, pierwszej izolacji wysepek trzustkowych (u świnki morskiej) dokonał Polak, prof. S. Moskalewski w 1965 r. Do roku 1980 doniesiono o jednym skutecznym autoprzeszczepie wysp trzustkowych. Późniejsze przeszczepy polegające na wstrzyknięciu ponad 3 000 000 wysp do żyły wrotnej cechowały się 74% skutecznością w dwuletniej obserwacji po przeszczepie. Do rozpropagowania tej metody przyczyniły się dobre wyniki uzyskane w 2000 r. przez Shapiro (25) na Uniwersytecie Alberta w Edmonton. Wykonano tam u 7 chorych z cukrzycą typu 1 przeszczepienia w sumie ok. 800 tys. wysp trzustkowych w dwóch wstrzyknięciach, uzyskując po roku pełną insulinoniezależność i prawidłowy poziom HgbA_1C. Potwierdziły to późniejsze obserwacje na grupie 65 chorych, u których 5-letnią skuteczność infuzji wysepek stwierdzono u 47 z nich. Obecnie wg rekomendacji American Diabetes Association (ADA) z 2006 r. przeszczepienie wysepek trzustkowych może być wykonywane w ramach kontrolowanych programów badań klinicznych w wybranej grupie chorych z cukrzycą typu 1. W naszym kraju po kilku latach eksperymentów kierowanych przez Prof. T. Orłowskiego w 2008 r. wykonano w Klinice Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej przeszczepy wysp trzustkowych w modelu allo i autogenicznym. Spotkało się to z uznaniem władz resortu zdrowia i spowodowało wprowadzenie nowej procedury wysokospecjalistycznej do normalnej praktyki klinicznej.

Nie każdy chory z cukrzycą typu 1 ma wskazania do zabiegu transplantacji wysepek trzustkowych. Według obecnie przyjętych kryteriów kandydatami do alogenicznego przeszczepienia są chorzy z cukrzycą typu 1 źle wyrównaną, pomimo licznych modyfikacji insulinoterapii, powikłaną częstymi epizodami neuroglikopenii, występującymi bez poprzedzających objawów prodromalnych i częstymi epizodami hiperglikemii z towarzyszącą kwasicą ketonową. W tej grupie pacjentów niepowodzenia w w adekwatnej kontroli metabolicznej cukrzycy prowadzą do przyspieszonego rozwoju narządowych powikłań, takich jak: postępująca nefropatia, neuropatia autonomiczna z gastroparezą, hipotonia ortostatyczna, z pęcherzem neurogennym, postępująca retinopatia. Kolejną grupą chorych są biorcy przeszczepionej nerki z cukrzycą typu 1 w okresie jej stabilnej czynności.

Wskazaniem do autotransplantacji wysp trzustkowych jest stan po totalnej pankreatektomii wykonanej u chorego z bólową postacią przewlekłego zapalenia trzustki, niepoddającą się leczeniu farmakologicznemu. Transplantacja wysepek wyizolowanych z usuniętej trzustki zapobiega rozwinięciu się tzw. cukrzycy typu innego. Przeciwwskazaniem do autotransplantacji jest stwierdzenie nowotworu w śródoperacyjnym badaniu histopatologicznym trzustki lub jej zakażenia.

Wyodrębniono kilka czynników warunkujących skuteczną transplantację wysepek trzustkowych. Należą do nich: odpowiednia masa przeszczepianych wysepek (ok. 10 tys./kg masy ciała biorcy), do wątrobowa droga infuzji, wysoki stopień oczyszczenia zawiesiny wysepek oraz zastosowanie w indukcji przeciwciał lub środków biologicznych skierowanych przeciwko limfocytom T. Niepowodzenie w osiągnięciu i utrzymaniu normoglikemii i insulinoniezależności u chorego po transplantacji wysepek trzustkowych może wynikać z niedostatecznej liczby przeszczepionych żywych wysepek, z obecnością w organizmie biorcy procesów immunologicznych, uszkadzających przeszczepione wysepki i w końcu może być konsekwencją stosowanej diabetogennej oraz toksycznej immunosupresji. Już na etapie izolacji dochodzi do uwolnienia z wysepek trzustkowych cytokin prozapalnych (np. TNF-alfa), które indukują ich niepożądaną apoptozę, są odpowiedzialne za skrócony czas przeżycia przeszczepu. Wydzielany przez komórki wysp trzustkowych aktywny czynnik tkankowy inicjuje reakcje zakrzepowe, prowadzące do uszkodzenia wysepek. Jako prewencję stosuje się m.in. heparynę i inhibitor receptora 1 dla dopełniacza. Istotnym ograniczeniem w przypadku przeszczepów alogenicznych wysepek trzustkowych jest konieczność pobierania wysepek od kilku dawców w celu pozyskania odpowiedniej ich liczby. Technikę pozyskiwania wysp przedstawiono na poniższym schemacie (ryc. 4, 5). W celu zgromadzenia dostatecznej liczby wysp oraz aby uzyskać czas niezbędny do lepszego doboru immunologicznego dawcy i biorcy stosuje się bankowanie wysepek, czyli przechowywanie po odpowiednim opłaszczeniu w stanie zamrożenia w ciekłym azocie. Tak przechowywane wysepki zachowują swoja żywotność przez około rok, a zamrożenie nie wpływa negatywnie na ich funkcje endokrynną.

Wewnątrzwątrobowe przeszczepienie wysp wiąże się z zachowaniem wydzielania insuliny do wątroby, co zapewnia efekt pierwszego przejścia i tym samym zapobiega hipersulinemii. Jednocześnie zachowany jest charakter pulsacyjny wydzielania insuliny, co korzystnie wpływa na hamowanie wątrobowej produkcji glukozy. Należy pamiętać, że przeszczepione do wątroby komórki wysp trzustkowych nie są w stanie wydzielać glukagonu w okresie hipoglikemii.

Przeszczepienie wysp trzustkowych do wątroby drogą żyły wrotnej jest metodą bezpieczną, jest mało inwazyjny w porównaniu z transplantacją całej trzustki.

Zaletami, które pozwalają uznać przeszczepienie wysp trzustkowych jako ważną metodę leczenia cukrzycy typu 1, są głównie:

? mała inwazyjność chirurgiczna – wyspy podaje się w infuzji do żyły wrotnej pod kontrolą USG i RTG,

? niskim poziomem immunosupresji związanym z niższą w stosunku do narządu immunogennością,

? mniejszą liczbą powikłań: nadciśnienie wrotne, zawał segmentu wątroby,

? niższe koszty.

Wiodącym protokołem immunosupresyjnym zapoczątkowującym wieloośrodkowe badania został tzw. protokół z Edmonton. W skład jego wchodzi:

? Zenapax 1 mg/kg m. c przed i co 14 dni w pięciu kolejnych dawkach.

? Sirolimus 0,2 mg/kg m. c jako dawka inicjująca, a następnie 0,1 mg/kg m. c celem utrzymania poziomu 12-15 ng/ml przez pierwsze 3 miesiące, a potem 7-10 ng/ml.

? Takrolimus 1 mg 2 razy na dobę do utrzymania poziomu 3-6 ng/ml. Niska dawka minimalizuje efekt diabetogenny takrolimusa.

Funkcję przeszczepionych wysepek ocenia się monitorując glikemię, produkcję insuliny lub peptydu C, oraz okresowo przeprowadzając kontrolą hemoglobiny glikowanej. Według Shapiro doustny test obciążenia glukozą jest najlepszym wskaźnikiem odrzucania. Istnieją także doniesienia, że ocena pierwszej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na bodziec (dożylne podanie argininy) może być przydatna w przewidywaniu czasu przeżycia wysp i może korelować z masą czynnych przeszczepionych wysepek, a tym samym jest pomocna w oszacowaniu konieczności wykonania kolejnego przeszczepu u danego biorcy. Uważa się także, że czułą nieinwazyjną metodą kontroli funkcji przeszczepionych wysepek trzustkowych może być pozytronowa tomografia emisyjna – PET lub rezonans magnetyczny – MRI. Berney i wsp. stwierdzili, że obserwowane we krwi obwodowej zwiększenie stężenia mRNA insuliny jest związane ze zmianą funkcji przeszczepu i może być markerem ich uszkodzenia.

Biorca wysepek, u którego glikemia po odstawieniu insuliny na czczo nie przekracza 126 mg/dl, a 2 godz. po posiłku 180 mg/dl, jest uznawany za insulinoniezależnego. Jeśli insulinoniezależności nie udaje się osiągnąć po 6 tyg. od transplantacji, konieczny jest kolejny zabieg przeszczepienia wysepek trzustkowych.

Od 1974 r. wysepki przeszczepiano w 42 ośrodkach. Wówczas głównie koncentrowano się na opłaszczaniu wysp celem ich izolacji przed wpływem układu immunologicznego biorcy, z zachowaniem przy tym możliwości sprzężenia ilości wydzielanej insuliny ze stężeniem glukozy. Schemat kapsulacji wysp przedstawiono na rycinie 6, 7. W latach 1985-1989 roczne przeżycie graftu wynosiło 36%, a pełną niezależność od insuliny uzyskano u 7% pacjentów. W latach 1995-1997 wyniki uległy poprawie, odpowiednio 69 i 14%. Poprawa wynikała z udoskonalenia metod izolacji pozwalającej na przeszczepienie większej liczby wysp trzustkowych jednemu biorcy (31).

Udane przeszczepienie adekwatnej liczby trzustkowych zapewnia choremu na cukrzycę typu 1 trwałą normoglikemię, bez konieczności stosowania insulinoterapii. Poprawa wyrównania metabolicznego prowadzi do cofnięcia się wczesnych zmian o charakterze nefropatii cukrzycowej w nerkach własnych i zapobiega rozwojowi nefropatii cukrzycowej w nerce przeszczepionej. Dodatkowo dzięki normoglikemii dochodzi do poprawy w zakresie obwodowej, czuciowej neuropatii, stabilizacji zmian w przebiegu retinopatii cukrzycowej, istotnej poprawy jakości życia i jego wydłużenia. Udowodniono także, ze już sama sekrecja peptydu C przez przeszczepione wysepki trzustkowe, pomimo braku pełnej insulinoniezależności, istotnie wpływa na zmiany w przebiegu neuropatii cukrzycowej i istotnie zmniejsza mikroalbuminurie (32).

Poprawę sytuacji w zakresie liczb wysp trzustkowych używanych do przeszczepienia wiąże się z rozwojem ksennogennych przeszczepów. Mikroenksapulacja jest obiecującą metodą zabezpieczającą przed immunizacją biorcy. Stiegler i wsp. przedstawili metodę enakapsulacji wysp trzustki w osłonach siarczanu celulozy. Osłona ta nie tylko cechuje się mniejszymi własnościami immunizacyjnymi, ale także jest bardziej biokompatybilna i pozwala na bezpieczną kwrioprezerwację komórek, co umożliwia ich dłuższe przechowywanie. Zaawansowane są prace nad mikroenkapsulacją wysp trzustki w agarowym hydrożelu. Mikrokrokapsuły wszczepiane są do sieci większej. Na podstawie przeprowadzonych badań (na modelu zwierzęcym) autorzy uważają, że agarozowy hydrożel chroni przeszczep przed odpowiedzią immunologiczną biorcy, cechuje się niewielką procentową martwicą wysp i dobrą waskularyzacją kapsuły (33).

Istnieją możliwości wykorzystania inżynierii genetycznej do takiej modyfikacji hepatocytów, aby produkowały one insulinę pod wpływem glukozy. Takie postępowanie powoduje, że człowiek cierpiący na cukrzycę sam dla siebie jest źródłem komórek produkujących insulinę stąd nie występuje możliwość procesu odrzucania. Aby osiągnąć ten cel badacze wykorzystali działanie genu PDX-1, który odpowiada za kodowanie czynnika transkrypcyjnego niezbędnego do prawidłowego rozwoju trzustki, produkcji insuliny i hemostazy glukozy, a także rozpuszczalnych czynników. Wywołali w ten sposób przekształcenie dojrzałych komorek wątroby w produkujące insulinę. Hepatocyty poddane działaniu PDX-1 powodowały prawidłową ekspresję insuliny, która była gromadzona w wewnątrzkomórkowych pęcherzykach, a jej wydzielanie było regulowane przez glukozę (34).

Znaczącym doniesieniem ostatnich lat było otrzymanie komórek produkujących insulinę z komórek przewodów trzustkowych. Te multipotencjalne komórki mają zdolność do różnicowania się do wysepek Langerhansa i produkcji odpowiedniego, zależnie od czynnika indukującego hormonu. Istotną rolę odgrywa w tym różnicowaniu czynnik wzrostowy hepatocytów, β-cellulina, TGF-α, VEGF.

Zwrócono również uwagę na potencjalną zdolność krążących hemopoetycznych komórek do różnicowania się w składowe różnych tkanek. W tym mogą być źródłem do uzyskania komórek β wysp trzustkowych produkujących insulinę. Podobną rolę mogą pełnić multipotencjalne pierwotne komórki zarodkowe poddawane stymulacji różnych czynników wzrostowych. Mogą one różnicować się również do komórek β wysp Langerhansa. Sposób pozyskiwania komórek z węzła zarodkowego przedstawia poniższy schemat zaproponowany przez Thomasa (ryc. 8).

Cukrzyca jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą metaboliczną na świecie. Elementem obrazu przewlekłej cukrzycy jest powstawanie zespołów powikłań cukrzycy: mikroangiopati, makroangiopatii i neuropatii. Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do powikłań dotyczących małych naczyń. Jej szczególne znaczenie patologiczne wynika z wielkości wpływu obciążającego rokowanie w cukrzycy i kosztów opieki diabetologicznej. Obecnie nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną terminalnej niewydolności nerek zarówno w Europie, jak USA. U chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo przeżywalność jest gorsza – 24,3% po 5 latach w porównaniu z 48,9% u dializowanych z innych przyczyn. Spośród dostępnych metod transplantacyjnych szczególnie rekomendować należy łączne przeszczepienie nerki i trzustki, zwłaszcza u pacjentów przed okresem dializ. Jednakże największe nadzieje należy wiązać z rozwijającymi się i coraz bardziej obiecującymi metodami inżynierii genetycznej. Pozwolą one podjąć leczenie rozwijającej się epidemii najbardziej rozpowszechnionej choroby metabolicznej na świecie – cukrzycy.