Zespoły mielodysplastyczne (MDS – myelodysplastic syndrome) są heterogenną pod względem obrazu klinicznego grupą nabytych klonalnych chorób krwiotwórczej komórki macierzystej, charakteryzujących się nieskuteczną hematopoezą, czyli nieprawidłowym różnicowaniem się i dojrzewaniem komórek szpiku (jednej lub kilku szeregów komórkowych), cytopeniami obserwowanymi w krwi obwodowej oraz zwiększonym ryzykiem transformacji do ostrej białaczki szpikowej (OBSz). Biorąc pod uwagę etiologię MDS wyróżnia się pierwotny MDS oraz wtórny – poprzedzony określonym mutagennym czynnikiem, najczęściej przebytą chemioterapią lub radioterapią (therapy related – MDS, tMDS). Leki cytostatyczne, których zastosowanie najczęściej prowadzi do rozwoju tMDS to środki alkilujące i inhibitory topoizomerazy II. W populacji ogólnej MDS występują z częstością 5 na 100 000 osób, jednakże wśród osób w wieku 70 lat lub więcej częstość występowania zwiększa się i wynosi 22-45 na 100 000 i dalej wzrasta z wiekiem (1). Mediana wieku zachorowań na MDS wynosi 60-70 lat. 80% wszystkich MDS rozwija się u osób > 60. r.ż. Na wtórne zespoły mielodysplastyczne zapadają z reguły ludzie młodsi o ok. 10 lat w porównaniu z chorującymi na zespoły pierwotne.

W celu ustalenia rozpoznania MDS należy dokonać szczegółowej interpretacji objawów klinicznych, ponieważ wiele leków oraz infekcji wirusowych może być przyczyną zmian morfologicznych w szpiku kostnym podobnych do obserwowanych w MDS (1, 2, 3).

Badania niezbędne dla określenia szczegółowej diagnozy, jak również identyfikacji czynników prognostycznych obejmują: 1) morfologię krwi z oceną rozmazu krwi obwodowej w mikroskopie świetlnym, 2) ocenę szpiku: cytologiczną, histopatologiczną, cytochemiczną i cytogenetyczną.

W tabeli 1 przedstawiono minimalne kryteria rozpoznania MDS. Dla rozpoznania MDS niezbędne jest spełnienie obydwu kryteriów wstępnych oraz co najmniej jednego z kryteriów swoistych dla MDS (4). W tabeli 2 przedstawiono najbardziej charakterystyczne cechy dysplazji poszczególnych linii komórkowych.

Do czasu opublikowania w 2001 roku klasyfikacji WHO, obowiązywał podział MDS wg kryteriów FAB (French-American-British) (5). W 2008 roku przedstawiono zmodyfikowaną wersję klasyfikacji WHO (tab. 3). W wytycznych WHO uwzględniono dysplazję jednej linii komórek dla rozpoznania niedokrwistości opornej na leczenie (refractory anemia – RA), neutropenii opornej (refractory neutropenia – RN) oraz trombocytopenii opornej (refractory thrombocytopenia – RT), jak również niedokrwistości opornej na leczenie z obecnością pierścieniowatych syderoblastów (refractory anemia with ringed sideroblasts – RARS), o ile nie występują inne przyczyny dysplazji, a utrzymuje się ona przez co najmniej 6 miesięcy. Inne kategorie w obrębie propozycji WHO obejmują cytopenię oporną na leczenie z wieloliniową dysplazją (refractory cytopenia with multilineage dysplasia – RCMD) z obecnością lub bez pierścieniowatych syderoblastów, niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów (refractory anemia with excess of blasts – RAEB), z wyodrębnionymi przypadkami osób mających mniej niż 10% blastów w szpiku kostnym (RAEB-1) oraz osób, u których występuje 10% lub więcej blastów w szpiku kostnym (RAEB-2); do tej ostatniej postaci zakwalifikowano także przypadki z obecnością pałeczek Auera we krwi obwodowej lub szpiku. Klasyfikacja WHO obejmuje ponadto zespół 5q- (del(5q)) oraz niesklasyfikowany MDS (MDS-U), gdy dysplazja występuje u mniej niż 10% komórek danej linii, ale obecne są zmiany cytogenetyczne potwierdzające rozpoznanie MDS; do MDS-U zakwalifikowano również przypadki z pancytopenią i jednoliniową dysplazją. Zespół 5q-, uznawany przez WHO za odrębną kategorię MDS, obejmuje pacjentów z izolowaną delecją 5q31-33 oraz obecnością w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów, często z towarzyszącą nadpłytkowością (6, 7, 8).

Różnorodność obrazu klinicznego i laboratoryjnego doprowadziła do opracowania wielu modeli prognostycznych MDS, w tym klasyfikacji International Prognostic Scoring System (Międzynarodowy Indeks Prognostyczny, IPSS) (9, 10), opublikowanej przez Greenberga i wsp. w 1997 r. oraz przedstawionego w 2007 r. przez Malcovatiego i wsp. indeksu prognostycznego opartego na klasyfikacji WHO ( ang. WHO based Prognostic Scoring System, WPSS) (11). Indeksy IPSS i WPSS przedstawione są odpowiednio w tabelach 4 i 5.

W klasyfikacji IPSS do czynników prognostycznych zalicza się odsetek blastów w szpiku, liczbę cytopenii we krwi obwodowej i rodzaj zmian cytogenetycznych. W modelu tym cytopenię zdefiniowano jako stężenie hemoglobiny poniżej 10 g/dl, bezwzględną liczbę neutrofilów (absolute neutrophil count – ANC) poniżej 1,8 × 10⁹/l oraz liczbę płytek krwi mniejszą niż 100 × 10⁹/l. Rokowanie u pacjentów z prawidłowym kariotypem szpiku kostnego, obecnością tylko del(5q), tylko del(20q) oraz tylko –Y określa się jako względnie dobre, natomiast u pacjentów ze złożonymi nieprawidłowościami (trzy lub więcej anomalii chromosomowych) lub anomaliami chromosomu 7 jako względnie złe. Rokowanie u pozostałych pacjentów ocenia się jako pośrednie. Skalę IPSS opracowano w oparciu o wygenerowane relatywne oceny ryzyka dla każdej istotnej zmiennej (odsetka blastów w szpiku kostnym, podgrupy cytogenetycznej oraz liczby cytopenii). Poprzez połączenie ocen ryzyka dla trzech głównych zmiennych pacjentów podzielono na 4 odrębne grupy ryzyka dotyczącego zarówno czasu przeżycia, jak i ryzyka progresji w OBSz, w tym niskie, pośrednio niskie (pośrednie 1), pośrednio wysokie (pośrednie 2) i wysokie (9, 10). Zarówno w stosunku do czasu przeżycia, jak i czasu do progresji w OBSz wykazano wyższą moc prognostyczną IPSS w porównaniu z wcześniejszymi systemami klasyfikacji, w tym z FAB.

Skala WPSS uwzględnia typ zespołu MDS wg klasyfikacji WHO, rodzaj zmian cytogenetycznych i konieczność przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), co pogarsza rokowanie. Ten negatywny wpływ na prognozę został potwierdzony przez Sanza i wsp., którzy ustalili, że zależność od transfuzji jest związana nie tylko z krótszym całkowitym czasem przeżycia, ale także ze zwiększeniem ryzyka transformacji MDS w OBSz. (12) Długotrwałe przetaczanie KKCz może prowadzić do przeładowania żelazem, do czego przyczynia się ponadto jego nadmierne wchłanianie w przewodzie pokarmowym w sytuacji nieefektywnej erytropoez (13). Przy zwiększonej akumulacji żelaza w surowicy chorego pojawia się metal nie związany z transferyną (non-transferrin bound iron – NTBI), toksyczny po wniknięciu do komórek dla tkanek wątroby, mięśnia serca i narządów endokrynnych. Obecne wówczas wolne żelazo komórkowe (Labile Iron Pool – LIP) powoduje powstawanie wolnych rodników uszkadzających lipidy błony komórkowej i innych organelli, co sprawia, że uruchomione zostają mechanizmy wiodące do apoptozy komórek m.in. poprzez aktywację kaspaz (14, 15). Dochodzi także do nadmiernego wytwarzania TGF β, który stymuluje syntezę kolagenu i włóknienie zajętego narządu. Rezultatem tych procesów jest uszkodzenie wątroby aż do marskości włącznie, rozwój kardiomiopatii i niewydolności serca, pojawienie się arytmii komorowych. Uszkodzenie narządów wydzielania wewnętrznego prowadzi do objawów niedoczynności przysadki, tarczycy oraz wystąpienia cukrzycy. Do konsekwencji hemosyderozy zalicza się również powstanie artropatii i zaburzeń odporności (16, 17). Nadmierna akumulacja żelaza wywiera ponadto niekorzystny wpływ na samą erytropoezę. U chorych z podwyższonym stężeniem ferrytyny dochodzi do osłabienia erytropoezy in vitro, wyrażającego się upośledzonym tworzeniem kolonii erytroidalnych (18). U pacjentów z MDS przeładowanie żelazem skraca przeżycie i zwiększa ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej. Zgon w wyniku choroby serca następuje u 24-51% chorych, niewydolność wątroby natomiast jest przyczyną niepomyślnego przebiegu u 6,7-8% pacjentów.

Istotnym problemem klinicznym są również współwystępujące schorzenia, które wywierają znaczący wpływ na przeżycie chorych na MDS. Pacjenci z ciężką chorobą dodatkową mają o 50% skrócony średni czas przeżycia, niezależnie od wieku, grupy ryzyka oraz skali IPSS (19).

Do czynników rokowniczych niezależnych od indeksów IPSS lub WPSS zaliczono ostatnio występowanie włóknienia retikulinowego stopnia 2 i 3 oraz skupisk komórek CD34-dodatnich w szpiku pacjentów z MDS (20). Wykazano, że obecność grup komórek CD34+ powiązana jest ze wzrostem procentowej zawartości blastów w szpiku, jego mniejszą komórkowością i zwiększonym ryzykiem transformacji w OBSz. Wykryte zmiany fibrotyczne korelują z kolei z dysplazją wieloliniową, zwiększoną komórkowością szpiku, nasiloną obwodową cytopenią, niekorzystną charakterystyką cytogenetyczną i wzrostem zapotrzebowania na przetoczenia KKCz.