Wyniki leczenia zespołów mielodysplastycznych w większości przypadków nadal pozostają niesatysfakcjonujące, jakkolwiek w ostatniej dekadzie dokonał się istotny postęp w tym zakresie. W wyborze metod terapeutycznych decydującą rolę odgrywa kategoria ryzyka według IPSS. Ponadto wiek i stan biologiczny pacjenta są istotnymi determinantami, ponieważ wpływają na możliwość tolerowania określonych sposobów leczenia, a zwłaszcza intensywniejszej terapii cytostatycznej.

Skuteczność leczenia MDS ocenia się wg kryteriów zaproponowanych przez Chesona i wsp. w 2000 r. z późniejszą ich modyfikacją z 2006 r. (tab. 1) (1, 2). Kryteria te służą do oceny całkowitej (complete remission – CR) lub częściowej remisji (partial remission – PR) oraz do oceny odpowiedzi hematologicznej w zakresie poszczególnych linii komórkowych u osób, które nie uzyskały CR lub PR. Obecnie, nie ma wymogu uzyskania prawidłowej komórkowości szpiku, jak również całkowitego ustąpienia zmian dysplastycznych, aby rozpoznać remisję, gdyż nawet u zdrowych osób w niewielkiej puli komórek można obserwować cechy morfologiczne odpowiadające dysplazji.

Chorzy w tych grupach ryzyka charakteryzują się relatywnie długim przeżyciem i w niewielkim odsetku przypadków dochodzi do progresji do OBSz. U części pacjentów z cytopenią (cytopeniami) niewielkiego stopnia można nie stosować żadnego leczenia, w przypadku znacznego obniżenia parametrów hematologicznych rekomenduje się stosowanie leczenia wspomagającego. W wybranych przypadkach stosuje się terapię immunosupresyjną lub z użyciem leków immunomodulujących (lenalidomid).

Leczenie wspomagające/objawowe, któremu powinni być poddawani wszyscy chorzy na MDS, niezależnie od stratyfikacji prognostycznej, obejmuje przetaczanie ubogoleukocytarnych KKCz w przypadku klinicznie istotnej niedokrwistości lub przetaczanie koncentratu krwinek płytkowych w przypadku nasilonej trombocytopenii, względnie krwawień spowodowanych małopłytkowością, jak również stosowanie antybiotykoterapii, podawanie granulopoetyn (G-CSF) u chorych z granulocytopenią i współistniejącymi zakażeniami (3) oraz czynników pobudzających erytropoezę. Jeśli pacjent jest potencjalnym kandydatem do transplantacji komórek krwiotwórczych, zaleca się zastosowanie preparatów napromienianych. Częstość przetoczeń KKCz waha się od 2 j. co kilka miesięcy do 2 j./na tydzień. W przypadku pacjentów uzależnionych od przetoczeń i nadmiernie akumulujących żelazo zalecana jest jego stała chelatacja. Leczenie chelatujące jest wskazane u tych chorych z przeładowaniem żelaza, którzy mogą z takiej terapii odnieść korzyść. Do grupy tej zaliczają się chorzy na MDS leczeni przetoczeniami KKCz, mający dobre lub względnie dobre rokowanie, w tym osoby chore na RA, RARS i zespół 5q- wg klasyfikacji WHO oraz pacjenci w grupie ryzyka niskiego i pośredniego 1 wg IPSS. Zgodnie z opinią ekspertów polskich (4) leczenie chelatorami żelaza należy rozpoczynać, jeśli chory otrzymał > 24 j. KKCz i stężenie ferrytyny > 1000 μg/l lub jeśli przetaczanie KKCz trwa dłużej niż 1 rok i stężenie ferrytyny > 1000 μg/l. Leki chelatujące żelazo wskazane są również u chorych, będących kandydatami do allotransplantacji komórek krwiotwórczych, jeśli stężenie ferrytyny przekracza 1000 μg/l, nawet gdy chory leczony jest przetoczeniami krwi krócej niż 1 rok (4).

Obecnie dostępne są trzy leki chelatujące żelazo: deferoksamina, deferypron i deferasyroks (4, 5). Substancja chelatująca łączy się z wolnym żelazem oraz związanym w ferrytynie i hemosyderynie tworząc nietoksyczny związek, który jest usuwany z organizmu z moczem lub stolcem. Zgodnie z zaleceniami EMEA (European Medicines Agency) leczenie należy rozpoczynać od podania deferoksaminy w dawce 25-40 mg/kg c. c. podskórnie we wlewie 12-godzinnym przez 5 dni w tygodniu. O ile nie można zastosować deferoksaminy w 12-godzinnej infuzji lub jeśli wystąpi nietolerancja leku lub brak efektów leczenia, należy podać deferasyroks. Lek ten stosuje się w dawce 20-40 mg 1 × dz. doustnie. Deferypron nie jest polecany u chorych na MDS, gdyż może nasilać granulocytopenię wyjściowo u nich obecną (4, 5).

Niedokrwistość jest najczęstszym objawem u chorych na MDS i występuje u około 90% pacjentów z grupy niskiego lub pośredniego 1 ryzyka, a 30-50% pacjentów staje się uzależnionych od przetoczeń KKCz. (6).

Zastosowanie cząsteczek pobudzających erytropoezę (erythropoiesis stimulating agents – ESA), do których należą ludzkie rekombinowane erytropoetyny (epoetyna α i β) oraz forma długodziałająca – darbepoetyna, wskazane jest w przypadku niedokrwistości objawowej, gdy oczekiwany czas przeżycia jest długi i leczenie ma na celu zmniejszenie liczby transfuzji KKCz. Zastosowanie ESA jest zalecane szczególnie u pacjentów, u których zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) wynosi < 2 j./miesiąc a stężenie endogennej erytropoetyny nie przekracza 500 IU/l. W każdym przypadku należy również ocenić stężenia żelaza, kwasu foliowego oraz witaminy B₁₂ i skorygować ich niedobór.

Opublikowana w 2008 r. przez Moyo i wsp. metaanaliza obejmująca 30 badań u 1314 chorych na MDS, z zastosowaniem epoetyny alfa lub darbepoetyny, wykazała, że całkowita odpowiedź wynosiła odpowiednio 57,6 i 59%. Jako czynniki predykcyjne dla odpowiedzi wskazano: stężenie endogennej EPO < 500 IU/l, podtyp FAB (RA lub RARS) (7). W pracy tej wykazano również korzyść ze stałego dawkowania epoetyny niezależne od wagi chorego, nie stwierdzono również zwiększenia ryzyka powikłań hematologicznych i incydentów sercowo-naczyniowych lub transformacji do OBSz. W metanalizie 15 badań obejmujących 741 chorych wykazano ponadto przewagę stosowania epoetyna alfa w monoterapii w dawce 60 000-80 000 j. (65% odpowiedzi) w stosunku do dawkowania standardowego 30 000-40 000 j. (49%) (8). U pacjentów leczonych z użyciem ESA odpowiedź w zakresie układu czerwonokrwinkowego występuje zwykle w ciągu 6-8 tygodni leczenia (9-12). Jeśli nie uzyskuje się odpowiedzi po zastosowaniu ESA, należy rozważyć dodanie G-CSF. Istnieją dane z piśmiennictwa, że granulopoetyna ta wykazuje synergistyczne działanie erytropoetyczne w skojarzeniu z ESA (9-11, 13). W pracach, w których oceniano długoterminowe stosowanie ESA z lub bez G-CSF u pacjentów z MDS, nie wykazano negatywnego wpływu tej metody leczenia na czas przeżycia chorych lub progresję do OBSz (14-16).

Zgodnie z przedstawionymi w 2010 r. wytycznymi grupy włoskiej (17) u chorych na MDS z niskim i pośrednim 1 ryzykiem wg IPSS, u których stężenie hemoglobiny jest < 10 g/dl i stężenie endogennej EPO < 500 IU/l należy rozważyć podanie epoetyny α, ß lub darbepoetyny. Zaleca się stosowanie epoetyny w stałej dawce wynoszącej 60 000-80 000 j. 1 x/tydz. s.c., natomiast dawkowanie darbepoetyny powinno wynosić 300 μg 1×/tydz. bądź 500 μg 1× na 2-3 tyg. Leczenie powinno trwać przez 12 tygodni z możliwością wydłużenia do 20 tygodni. Podczas terapii epoetyną wskazane jest uzupełnienie żelaza, najlepiej w formie preparatów dożylnych, gdy wysycenie transferyny jest < 20%. W sytuacji korzystnej odpowiedzi na leczenie epoetyną należy zmniejszać dawkę preparatu tak, aby utrzymywać stężenie Hb od 10 do 12 g/dl. Dodanie G-CSF w formie iniekcji 3 x w tygodniu 5 μg/kg c. c., należy rozważyć u chorych, u których zapotrzebowanie na KKCz jest < 2 j./miesiąc, stężenie endogennej EPO < 500 U/l i nie odpowiadają na samą epoetynę.

Dostępne obecnie leki modyfikujące odpowiedź biologiczną obejmują: globulinę antytymocytową (antithymocyte globulin – ATG), antylimfocytową (antilymphocyte globulin – ALG), cyklosporynę, talidomid, lenalidomid.

W wybranych przypadkach zespołów mielodysplastycznych skutecznym postępowaniem może być zastosowanie terapii immunosupresyjnej (TIS) z użyciem ATG lub ALG z lub bez cyklosporyny A (CsA). W analizie Sloanda i wsp. spośród 129 pacjentów leczonych ATG, 39 osób (30%) odpowiedziało na terapię, a 9% uzyskało CR (18). Poważne skutki uboczne związane z toksycznością wystąpiły u 9% pacjentów. Korzystną odpowiedź na leczenie obserwowano u 18 z 74 pacjentów (24%) leczonych tylko ATG; u 20 z 42 osób (48%) leczonych ATG i CsA oraz u 1 z 13 osób (8%) leczonych CsA. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 3 lata (zakres od 3 miesięcy do 10 lat), a mediana czasu całkowitego przeżycia (overall survival – OS) – 10,5 lat. Wśród czynników predykcyjnych wpływające na odpowiedź wskazano: młodszy wiek (poniżej 60. r.ż.), obecności allelu HLA-DR15 i zastosowanie kombinacji leków ATG + CsA. Nie wykazano związku odpowiedzi z komórkowością szpiku przed terapią, obecnością klonu komórek nocnej napadowej hemoglobinurii czy też z ANC (18).

Zgodnie z wytycznymi panelu ekspertów polskich wskazania (wszystkie muszą być spełnione) do zastosowania TIS w leczeniu MDS obejmują: MDS pośredniego ryzyka 1, bez klonalnych zaburzeń kariotypowych i bez obecności sideroblastów pierścieniowatych, wiek chorego < 60. r.ż. i fenotyp HLA-DR15, okres substytucji KKCz < 6 miesięcy. Nie ma przekonujących danych, aby zalecać TIS w MDS o niskim ryzyku wg IPSS (4).

W terapii zaleca się stosowanie połączenia ATG z CsA zamiast monoterapii, gdyż wykazano że odsetek odpowiedzi klinicznych jest statystycznie znamiennie wyższy dla leczenia skojarzonego w porównaniu z samą ATG (54% vs 29%, p = 0,004; w analizie wielowariantowej p = 0,048) (18, 19). Z uwagi na lepiej udokumentowaną skuteczność wskazane jest stosowanie w TIS ATG zamiast ALG (20-22). ATG powinno podawać się w dawce 40 mg/kg/dobę w infuzji dożylnej 4-8 godzinnej, od 1 do 4 dnia w połączeniu z CsA w dawce 12 mg/kg/dobę doustnie, w dwóch dawkach podzielonych od 1 do 180 dnia. W trakcie stosowania CsA obowiązuje monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężęnia CsA w surowicy krwi; zaleca się utrzymywanie go w granicach 200-400 ng/ml w teście RIA. Skuteczność TIS należy ocenić w oparciu o badanie morfologii krwi, trepanobiopsję szpiku i analizę cytogenetyczną komórek szpiku po 6 i 12 miesiącach od podania ostatniej dawki ATG. W przypadku nieskuteczności jednego kursu TIS można zastosować drugi cykl; brak odpowiedzi klinicznej po 2 cyklach stanowi przesłankę do zmiany leczenia.

Lenalidomid jest lekiem immunomodulującym drugiej generacji, pochodną talidomidu, charakteryzującym się dwojakim mechanizmem działania u chorych z MDS. W postaciach z del(5q) selektywna supresja złośliwego klonu powodowana przez lenalidomid wynika w głównej mierze z pośredniego lub bezpośredniego hamowania dwóch istotnych dla regulacji cyklu komórkowego fosfataz: Cdc25 i PP2A; pod względem ich ekspresji patologiczne komórki charakteryzuje haplotypowa niewydolność (haploinsuficiencja), będąca skutkiem tej delecji (23). Ważną rolę w oddziaływaniu lenalidomidu na komórki dysplastycznego klonu odgrywa również zahamowanie ekspresji szeregu białek uczestniczących w ich podziale (cytokinezie) (24). W przypadkach MDS bez del(5q) lenalidomid promuje natomiast erytropoezę, najprawdopodobniej w wyniku odblokowania unieczynnionej w tym schorzeniu drogi aktywacji białek przekaźniczych STAT5 przez zależne od ligandu (EPO) kinazy Lyn i Jak-2, jak również stymulację syntezy hemoglobiny płodowej w puli komórek CD34+ (25, 26).

W 2005 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zatwierdziła lenalidomid na podstawie wyników międzynarodowego badania II fazy (MDS-003) do leczenia chorych zależnych od przetoczeń KKCz, zaliczonych do grupy niskiego i pośredniego 1 ryzyka wg IPSS, z del(5q) jako izolowaną aberracją cytogenetyczną lub współistniejącą z innymi zaburzeniami (27). W badaniu rejestracyjnym uczestniczyło 148 pacjentów. Spośród nich 64% miało postać RA lub RARS MDS, zaś 81% charakteryzowało się niskim lub pośrednim 1 ryzykiem wg IPSS. 2/3 pacjentów wykazywało izolowaną del(5q), ale tylko 26% spełniało kryteria zespołu 5q-. 73% pacjentów przeszło wcześniej nieskuteczne leczenie erytropoetyną, 58% otrzymywało terapię cytotoksyczną.

Pierwszych 46 chorych pobierało lenalidomid w dawce 10 mg/d. przez 21 dni w cyklach 28-dniowych przez okres 24 tygodni. Po modyfikacji protokołu badawczego pozostali pacjenci otrzymywali lenalidomid w dawce 10 mg/dz. podawany codziennie. W wyniku leczenia 99 (67%) pacjentów uniezależniło się od przetoczeń KKCz, a u dalszych 13 (9%) chorych doszło do zmniejszenia co najmniej o 50% konieczności transfuzji. Mediana czasu do ustąpienia konieczności przetoczeń wynosiła ok. 1 miesiąca (4,6 tygodnia), przy medianie wzrostu stężenia Hgb o 5,4 g/l. Mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi klinicznej wyniosła 2 lata (27, 28). Spośród pacjentów z izolowaną del(5q), 49 (77%) uzyskało odpowiedź cytogenetyczną, w tym 45% – całkowitą. U chorych z del(5q) i jedną dodatkową aberracją chromosomalną odsetek uzyskanych odpowiedzi był niższy i wyniósł 67%, przy 40% odpowiedzi całkowitych. Wśród pacjentów ze złożonym kariotypem połowa osiągnęła odpowiedź cytogenetyczną (27). Zgodnie z badaniem Lista i wsp. uzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej jest najsilniejszym niezależnym czynnikiem predykcyjnym dla długości całkowitego przeżycia (HR, 5,295; P < 0,001) i ryzyka progresji do OBSz u chorych z del(5q). Estymowane 10-letnie ryzyko rozwoju OBSz wyniosło 15% u pacjentów z odpowiedzią cytogenetyczną w porównaniu z 67% w grupie chorych, u których odpowiedź ta nie wystąpiła lub była niemożliwa do oceny (P = 0,010) (29).

Wstępne dane z badania MDS-004 wskazują, że terapia lenalidomidem nie zwiększa ryzyka progresji do OBSz w porównaniu z placebo (30).

Wśród obserwowanych objawów niepożądanych terapii lenalidomidem, pojawiających się najczęściej w pierwszych 8 tygodniach leczenia, należy wymienić istotną (3-4 stopień wg WHO) neutropenię, występującą u 55% leczonych chorych, małopłytkowość (44%), niedokrwistość (7%), wysypkę (6%) i biegunkę (3%) (27, 28). W przypadku wystąpienia agranulocytozy (ANC < 0,5 G/l) i/lub małopłytkowości <50×10⁹/l wskazane jest przerwanie podawania lenalidomidu do czasu regeneracji parametrów krwi obwodowej. Odnowę granulopoezy można wspomagać G-CSF, jakkolwiek profilaktyczne stosowanie granulopoetyny nie jest niezbędne dla bezpiecznego stosowania lenalidomidu (31). Terapię lenalidomidem należy wznowić rozpoczynając od niższej dawki, tj. 5 mg/dz. U chorych z wywiadem zakrzepowo-zatorowym zaleca się w trakcie leczenia lenalidomidem prowadzenie profilaktyki wtórnej z użyciem heparyn drobnocząsteczkowych. Nie zaleca się stosowania aspiryny z uwagi na częste występowanie małopłytkowości w trakcie terapii lenalidomidem chorych z MDS z del(5q). W trakcie leczenia lenalidomidem należy ponadto kontrolować klirens kreatyniny; gdy obniży się poniżej 50 ml/min wskazane jest zmniejszenie dawki leku do 5 mg/dz. (32). W przypadku utrzymywania się wysokich stężeń ferrytyny zaleca się leczenie chelatujące.

Lenalidomid odznacza się skutecznością także w przypadku MDS bez del(5q), co zostało wykazane w niedawno zakończonym badaniu II fazy MDS-002, w którym uczestniczyło 214 chorych zależnych od przetoczeń KKCz z MDS w większości z grupy o niskim i pośrednim 1 ryzyku wg IPSS (79% pacjentów) (33).

Łączny odsetek poprawy hematologicznej zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (International Working Group – IWG) z 2000 r. wynosił 43%. 56 (26%) pacjentów uzyskało niezależność od przetoczeń po medianie długości leczenia wynoszącej 4,8 tygodni. Niezależność od transfuzji utrzymywała się przez 41 tygodni (mediana). Mediana wzrostu stężenia hemoglobiny wynosiła 3,2 g/dL (zakres 1,0 do 9,8 g/dL) dla osób, które uzyskały niezależność od przetoczeń. Ponad 50% redukcja koniecznych przetoczeń KKCz została stwierdzona u kolejnych 37 pacjentów (17%). IWG zaleca w związku z tym rozważenie leczenia lenalidomidem w przypadku objawowej niedokrwistości u pacjentów z MDS bez del(5q), u których niedokrwistość nie została skorygowana po wstępnym leczeniu.

Zgodnie z wytycznymi grupy ekspertów polskich pacjenci z del(5q) oraz objawową niedokrwistością powinny otrzymywać lenalidomid w dawce 10 mg/dz. doustnie przez 21 dni, z 7-dniową przerwą, w cyklach co 28 dni (4).

Pacjentów z zaawansowanymi postaciami zespołów mielodysplastycznych charakteryzuje stosunkowo krótki czas przeżycia i wysokie ryzyko transformacji do OBSz. Zalicza się do tej grupy MDS: postaci RAEB wg klasyfikacji WHO oraz chorych należących do grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego wg IPSS, jak również pacjentów z ryzykiem pośrednim, wysokim i bardzo wysokim wg WPSS (score 2-6). Złym rokowaniem obarczeni są ponadto chorzy z anomaliami chromosomu 7 i wobec tego postępowanie lecznicze powinno być takie jak u chorych na postacie zaawansowane MDS, niezależnie od kategorii zespołu wg klasyfikacji WHO i grupy ryzyka.

Allogeniczne przeszczepianie komórek hematopoetycznych (Allogeneic Hematopoetic Stem Cell Transplantation – AlloHSCT) pozostaje nadal jedyną opcją terapeutyczną potencjalnie prowadzącą do wyleczenia u chorych z zaawansowanymi postaciami MDS. Autologiczne przeszczepienie nie ma większego zastosowania u chorych z rozpoznaniem MDS ze względu na biologię tych chorób i można je rozważać jedynie – najlepiej w ramach badań klinicznych – u pacjentów poddanych intensywnej chemioterapii, która doprowadziła do uzyskania przez nich całkowitej remisji hematologicznej. Ze względu na dużą heterogenność poszczególnych postaci MDS zagadnieniem szczególnie istotnym jest właściwa kwalifikacja chorych do procedury transplantacyjnej. Uważa się, że do AlloHSCT wcześnie kwalifikowani winni być chorzy z wysokim i pośrednim 2 ryzykiem choroby wg IPSS, natomiast u osób z grupy niskiego ryzyka korzystne może być opóźnienie transplantacji do czasu istotnej progresji choroby (34). W kwalifikacji do transplantacji powinno się również uwzględniać występujące aberracje cytogenetyczne, a zwłaszcza obecność złożonych zaburzeń kariotypu (≥ 3) lub też anomalii chromosomu 7, gdyż niekorzystna cytogenetyka jest silnym negatywnym predyktorem dla czasu całkowitego przeżycia i ryzyka nawrotu po AlloHSCT (35). Przyjętą ogólnie górną granicą wieku kwalifikującego do alloHSCT jest 60. r.ż., przy uwzględnieniu stanu ogólnego oraz współistniejących chorób, jakkolwiek w cytowanej wyżej retrospektywnej analizie Lima i wsp., obejmującej 1333 pacjentów z MDS poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu (38% pacjentów) lub o zredukowanej intensywności (62% chorych) 4-letnie przeżycie całkowite nie różniło się istotnie w grupach osób < 60. r.ż. i > 60. r.ż. U starszych pacjentów występowało jednakże zwiększone ryzyko nawrotu choroby po AlloHSCT (32% vs 41%, HR 1,32, p = 0,02). W przygotowaniu do transplantacji preferowane ze względu na wiek i stan biologiczny pacjentów jest leczenie kondycjonujące o zredukowanej intensywności (reduced intensity conditioning – RIC) lub niemieloablacyjne, jednakże przy blastozie w szpiku powyżej 10% wskazane jest zastosowanie terapii w pełni ablacyjnej (36), bądź też wstępne leczenie cytoredukcyjne z użyciem leków demetylujących przed wdrożeniem RIC.

U chorych z cechami nadmiernego gromadzenia żelaza wskazane jest przy stężeniu ferrytyny powyżej >1000 μg/l zastosowanie leczenia chelatującego. Zalecenie to podyktowane jest obserwacjami, że przeładowanie żelazem pogarsza w znaczący sposób wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych. Wysokie stężenie ferrytyny (> 1000 μg/l) przed allotransplantacją istotnie zwiększa śmiertelność związaną z leczeniem, skraca całkowite przeżycie, zwiększa częstość rozwoju zespołu niedrożności zatokowej wątroby (sinusoidal obstruction syndrome – SOS) i ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (acute Growth versus Host Disease – a GVHD) (37, 38, 39).

W podsumowaniu należy stwierdzić, że zastosowanie alloHSCT jako metody terapeutycznej w MDS wymaga dużego doświadczenia zespołu leczącego i dobrego przygotowania chorych do tej procedury, pomimo to 3-4-letnie przeżycie wolne od choroby udaje się uzyskać jedynie u 30-40% chorych poddanych tym zabiegom (40).

Metylacja DNA odgrywa ważną rolę w regulacji ekspresji genów, szczególnie genów supresorowych, zarówno w guzach litych jak i nowotworach układu krwiotwórczego, w tym w MDS. Za proces ten odpowiadają metyltransferazy DNA (DNA methyltransferase – DNMT), które uczestniczą we wbudowywaniu grupy metylowej w pozycji 5 cytozyny, powodując powstanie 5-metyl-cytozyny w obrębie tzw. wysp CpG (cytozyna – fosfodiester guaniny), często występujących w promotorowych regionach genów (41, 42).

Hipermetylacja DNA powoduje obniżenie ekspresji genów supresorowych w komórkach nowotworowych. W przypadku MDS istotną rolę patogenetyczną odgrywa hipermetylacja regionu promotora genu CDKN2B, kodującego białko inhibitorowe kinazy zależnej od cyklin p15^INK4b (43).

Leki demetylujące (hipometylujące) wiążąc się z DNMT obniżają ich aktywność, w kolejnych cyklach leczenia coraz bardziej zmniejszając stan hipermetylacji DNA, co prowadzi do ponownego uaktywnienia się kluczowych genów supresorowych. W leczeniu MDS stosuje się 5-azacitidinę (azacytydynę) i 5-aza-2’-deoxycitidinę (decytabinę). Leki te poza działaniem demetylującym wykazują również aktywność cytotoksyczną, która w przypadku np. 5-azacytydyny polega na wbudowywaniu się do RNA i w formie zredukowanej do difosforanu 5-azadeoxycytydyny do DNA jądra komórkowego, co skutkuje rozbiciem polirybosomów i zaburzeniem funkcji akceptorowej tRNA, wiodącym do upośledzenia syntezy białek, jak również zahamowaniem syntezy DNA (44).

Randomizowane badanie kliniczne III fazy Aza-001, przeprowadzone u 358 chorych z MDS z pośrednim 2 lub wysokim wskaźnikiem ryzyka wykazało uzyskanie lepszych wyników leczenia azacytydyną w porównaniu ze stosowaniem konwencjonalnej intensywnej chemioterapii, niskich dawek arabinozydu cytozyny lub leczenia wspomagającego. W grupie leczonej azacytydyną osiągnięto wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (OS, mediana 24 miesiące) w porównaniu z chorymi otrzymującymi terapię konwencjonalną (mediana 15 miesięcy, p < 0,0001). Po dwóch latach żyło 51% pacjentów (95% Cl, 42,1-58,8) leczonych azacytydyną i 26% osób (18,7-34,3), u których stosowano leczenie konwencjonalne. Wskaźnik CR w grupie chorych otrzymujących azacytydynę wynosił 17% a odsetek całkowitych odpowiedzi 49%. (45). Znamiennie wyższy odsetek pacjentów leczonych azacytydyną uzyskał również niezależność od przetoczeń w porównaniu z innymi formami terapii (45% vs 11%; p < 0,0001). Ważną obserwacją jest również istotne wydłużenie czasu przeżycia u chorych ze zmianami cytogenetycznymi -7/del(7q) w grupie leczonej azacytydyną (mediana OS 13,1 miesiąca) w porównaniu do chorych leczonych konwencjonalnie (mediana OS 4,6 miesiąca; p = 0,003) (46). Lek ten zmniejsza także ryzyko transformacji do OBSz w porównaniu z terapią wspomagającą (45).

Azacytydynę należy stosować w dawce 75 mg/m² podskórnie, przez kolejnych 7 dni (31). Cykle leczenia powtarza się co 28 dni. Odpowiedź na leczenie uzyskuje się zwykle po trzech lub więcej cyklach terapii. Po uzyskaniu odpowiedzi, leczenie należy kontynuować aż do progresji lub wystąpienia toksyczności (31, 47).

Azacytydyna jest lekiem preferowanym z uwagi na swą wyższą skuteczność w stosunku do drugiego środka hipometylującego – decytabiny, która zwiększa częstość odpowiedzi u chorych na zaawansowane postaci MDS (wskaźnik CR – 9% a odpowiedzi całkowitej – 30%), poprawia jakość życia i zmniejsza ilość koniecznych przetoczeń, jak również opóźnia czas do wystąpienia transformacji białaczkowej oraz wydłuża czas wolny od zdarzeń, lecz nie przedłuża całkowitego przeżycia chorych w porównaniu z terapią konwencjonalną (48, 49).

W ostatnim okresie w obliczu sukcesu leków demetylujących zainicjowano szereg badań klinicznych I i II fazy oceniających skuteczność terapii kombinowanej z wykorzystaniem inhibitorów DNMT i leków o innym mechanizmie działania, takich jak inhibitor deacetylazy histonów – vorinostat (50), lenalidomid (51), gemtuzumab ozogamycyny (52), romiplostym (53) i in. Raportowana wstępnie skuteczność tych protokołów w zakresie odsetka całkowitych odpowiedzi sięga 71-86% (50, 51). Obserwacje te wymagają potwierdzenia w szerzej zakrojonych badaniach klinicznych III fazy.

U chorych na zaawansowane postacie MDS stosuje się również protokoły chemioterapeutyczne przewidziane dla OBSz. Najczęściej leczenie indukujące remisję obejmuje podanie daunorubicyny w dawce 45-60 mg/m² w dniach 1-3 i arabinozydu cytozyny w dawce 100-200 mg/m² w dniach 1-7 dni. U chorych > 60. r.ż. z reguły ogranicza się intensywność leczenia stosując ww. cytostatyki w mniejszej dawce: daunorubicina 45/m² przez 2 dni i arabinozyd cytozyny 100 mg/m² przez 5 dni. Wyniki leczenia są podobne jak u osób starszych, chorych na OBSz. Dłuższe przeżycie uzyskuje jedynie ok. 10-20% pacjentów. Często u chorych nie kwalifikujących się do intensywniejszego leczenia ze względu na stan biologiczny, uwarunkowany wiekiem i współistniejącymi schorzeniami, podaje się arabinozy cytozyny w małych dawkach, np. 10-20 mg/m² 2 × dz. s.c. przez 7-10 dni. Wyniki leczenia są zwykle niezadowalające, odsetek uzyskanych CR wynosi ok. 10% (4)

Obiecującym lekiem cytostatycznym, wkraczającym ostatnio do terapii MDS, wydaje się być clofarabina, analog nukleozydu adeninowego, hamujący syntezę i procesy naprawcze DNA. W badaniu Faderla i wsp. zastosowanie tego leku u chorych z MDS z pośrednim 2 i wysokim ryzykiem wg IPSS, opornych na wcześniejsze leczenie inhibitorami DNMT, pozwoliło uzyskać 47% odpowiedzi, w tym 30% CR (54).