Obecnie uważa się, że najważniejszy wpływ na regulację aktywności fibrynolitycznej odgrywają: fibrynogen, tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) oraz jego inhibitor PAI-1. Procesy fibrynolizy uznawane są za ważny czynnik chorób układu krążenia, albowiem odgrywają one ważną rolę w powstawaniu zakrzepów przyściennych, a te powstawaniu zmian ateromatycznych. Fibrynogen jest ważnym czynnikiem krzepnięcia i należy do białek ostrej fazy, związanych z odpowiedzią organizmu na proces zapalny. Uznawany jest za czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, potwierdzony m.in. w takich badaniach jak The Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) oraz The Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) (1, 2).

Wzrost stężenia fibrynogenu wiąże się ze wzrostem lepkości krwi, zwiększoną konwersją fibrynogenu do fibryny oraz wzrostem aktywności płytek krwi. Wzrost stężenia fibrynogenu obserwuje się również u osób w podeszłym wieku, nałogowych palaczy, u chorych na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze oraz u osób leczonych β-blokerami (3). Wzmożenie predyspozycji do powstawania zakrzepów wiąże się ze zwiększoną tendencją do występowania epizodów klinicznych choroby niedokrwiennej serca/udaru mózgu. Metaanaliza wielu badań wykazała, że stężenie fibrynogenu > 300 mg/dl wiąże się z dwukrotnym wzrostem ryzyka nagłego incydentu naczyniowego/epizodu klinicznego (4).

Tkankowy aktywator plazminogenu t-PA jest proteazą serynową i wytwarzany oraz wydzielany jest głównie przez komórki endothelium. Zasadnicze znaczenie t-PA polega na aktywacji plazminogenu. Natomiast inhibitor plazminogenu PAI-1 wytwarzany jest przez śródbłonek, płytki krwi, komórki mięśni gładkich oraz wątroby. Aktywność PAI-1, podobnie jak i t-PA wiąże się z poziomem triglicerydów i insuliny oraz wskaźnikiem masy ciała – BMI (3, 5, 6).

Zmiany poziomu, aktywności t-PA lub PAI-1 oraz zmiany ich wzajemnych proporcji wiążą się z zaburzeniami procesu fibrynolizy. PAI-1 jest zasadniczym elementem, od którego zależy ilość powstającej plazminy (7). Ponieważ głównym źródłem t-PA i PAI-1 jest śródbłonek, w związku z tym zmiany poziomu aktywności tych parametrów mogą być wskaźnikiem uszkodzenia jego funkcji, a tym samym ważnym parametrem w ocenie ryzyka chorób układu krążenia.

Celem pracy jest ocena aktywności fibrynolitycznej: stężenia fibrynogenu, tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz jego inhibitora PAI-1 u osób z prawidłową masą ciała i otyłością prostą bez towarzyszących chorób układu krążenia.

Do badań zakwalifikowano 80 osób: 40 kobiet i 40 mężczyzn, w wieku 27-46 lat. Przed rozpoczęciem badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej. Badane osoby podzielono na 2 analogiczne grupy pod względem płci i wieku. W badaniu wzięły udział osoby bez chorób układu krążenia: choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu, zaburzeń krążenia mózgowego oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Jedynym elementem różnicującym była masa ciała. Pierwszą – grupę kontrolną, stanowiły osoby z BMI poniżej 24,9 kg/m², drugą – z BMI powyżej 30 kg/m².

Żadna z badanych osób nie paliła papierosów, ani nie nadużywała alkoholu. Ponadto nikt z pacjentów w okresie poprzedzającym badanie nie przyjmował leków wpływających na procesy fibrynolizy.

Grupa kontrolna mężczyzn liczyła 18 osób, natomiast grupa badana 22 osoby. Średnia wieku w grupie kontrolnej mężczyzn wynosiła 49 lat, natomiast z otyłością 47 lat. Grupa kontrolna kobiet stanowiła 19 osób, a z otyłością 21. Średnia wieku w grupie kontrolnej kobiet wynosiła 51 lat, a z otyłością 49.

Przed pobraniem krwi, pacjentów poddano badaniu podmiotowemu i przedmiotowemu, oceniając aktualny stan zdrowia. Następnie pobrano krew celem oceny parametrów lipidowych i hemostatycznych. Wszyscy pacjenci byli na czczo, po co najmniej 12-godzinnej przerwie nocnej od ostatniego posiłku.

W surowicy krwi u wszystkich badanych oznaczono stężenie następujących parametrów lipidowych: cholesterol całkowity, triglicerydy, HDL-cholesterol. U wszystkich badanych oznaczono stężenie: fibrynogenu, tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz jego inhibitora (PAI-1).

Lipidy, lipoproteiny i apolipoproteiny oznaczono według standardowych procedur. Stężenie cholesterolu całkowitego i triglicerydów oznaczono metodami enzymatycznymi. Stężenie HDL-cholesterolu zostało oznaczone enzymatycznie po wytrąceniu innych lipoprotein. Cholesterol frakcji LDL został obliczony wg wzoru Friedewalda. Oznaczenia stężeń tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i jego inhibitora PAI-1 wykonano przy pomocy zestawu Biopoolkits. Fibrynogen oznaczono metodą immunoturbimetryczną wykorzystując przeciwsurowicę firmy DAKO oraz roztwory wzorcowe i surowicę kontrolną firmy Bochring.

Analizę statystyczną danych przeprowadzono stosując program Statistica firmy Stat-Soft Inc. Dla oznaczanych parametrów biochemicznych obliczono średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe. Istotność różnicy średnich arytmetycznych badanych parametrów między odpowiednimi grupami określano w oparciu o test t-Studenta dla prób niepołączonych.

W prowadzonym badaniu wskaźnik BMI w grupie osób z otyłością wynosił średnio 39,5 (± 7,6) kg/m² i był istotnie wyższy (p < 0,0001) w porównaniu do tego wskaźnika w grupach kontrolnych – 22 (± 2,0) kg/m².

Cholesterol oraz triglicerydy nie były elementem różnicującym, jedynie wyższe stężenia HDL-cholesterolu obserwowano wśród kobiet z grupy kontrolnej. Istotnie wyższe stężenia fibrynogenu i antygenu t-PA w osoczu stwierdzono u osób z otyłością w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, zarówno w grupie mężczyzn, jak i kobiet. Nie wykazano natomiast istotnych różnic w stężeniu antygenu PAI-1 między grupami z otyłością a grupami kontrolnymi, zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet (tab. 1, 2, 3, 4).

207 (± 37)

222 (± 58)

48,7 (± 13,6)

62,1 (± 12,6)*

133,7 (± 37,3)

150,1 (± 46,2)

1,42 (± 0,46)

1,32 (± 0,59)

W badanych grupach pacjentów z otyłością średnie stężenia fibrynogenu w osoczu były istotnie wyższe niż w odpowiednich grupach kontrolnych. W grupach kontrolnych dominowały stężenia fibrynogenu < 300 mg/dl. Stwierdzono je u 80% badanych. Analogiczne wartości stężeń fibrynogenu stwierdzono tylko u 22% pacjentów z otyłością.

Natomiast stężenia fibrynogenu w zakresie 300-350 mg/dl występowały u blisko 14% badanych w grupie kontrolnej i u 34% osób z otyłością. Pozostałe osoby z grupy z otyłością miały stężenia fibrynogenu powyżej 400 mg/dl, a więc stężenia uznawane za wysokie. Tego rzędu stężenia stwierdzano jedynie u 6% osób z grupy kontrolnej. Maksymalne stężenie fibrynogenu w grupie kobiet z otyłością wynosiło 417 mg/dl a wśród mężczyzn z otyłością 456 mg/dl.

Obserwowano również istotnie wyższe stężenia antygenu t-PA w osoczu pacjentów z otyłością w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet. Wartości powyżej 10 ng/ml obserwowano u blisko 7% z grupy z otyłością, takich stężeń nie obserwowano w grupie kontrolnej. Stężenia 5-10 ng/ml stwierdzano u 78% osób z otyłością i u 46% z grupy kontrolnej.

Podwyższone stężenie fibrynogenu uznawane jest za niezależny wskaźnik zagrożenia rozwojem miażdżycy (8). Fibrynogen jest również czynnikiem krzepnięcia, mającym bezpośredni wpływ na proces aterotrombozy i tym samym na zwiększenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Prospektywne wieloletnie badania ARIC Study wykazały, iż jest to jeden z najsilniejszych markerów ryzyka choroby niedokrwiennej serca (1).

Wieloośrodkowe badania European Concerted Action on Trombosis and Disabilites (ECAT) wykazały, że fibrynogen jest wskaźnikiem prognostycznym występowania epizodów wieńcowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca, czyli w prewencji wtórnej (9).

Aktualnie uważa się, że zmniejszona aktywność fibrynolityczna osocza przyczynia się do rozwoju zmian miażdżycowych. Badania prowadzone w programie Norwick Parck Heart Study wykazały, że niska aktywność fibrynolityczna jest silnym determinantem choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn (10). Sprawny układ fibrynolityczny jest odpowiedzialny za niedopuszczanie do zakrzepów w naczyniach. W skład tego układu wchodzi nieczynny proenzym – plazminogen, który jest aktywowany do plazminy w obecności m.in. t-PA – tkankowego aktywatora plazminogenu. Plazmina trawi fibrynę oraz krążący fibrynogen. Hamowanie procesu fibrynolizy może występować na poziomie aktywacji plazminogenu głównie poprzez inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 – PAI-1. Inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu PAI-1 może zatem stanowić wskaźnik zagrożenia. Inne badania potwierdzają iż PAI-1 może być ważnym czynnikiem w ostrym incydencie wieńcowym (11, 12). Nie wszystkie jednak badania potwierdzają zależność pomiędzy wysokimi wartościami antygenu PAI-1 a występowaniem poważnych incydentów klinicznych (13). Dwuletnie wieloośrodkowe badania ECAT, w przypadku antygenu PAI-1 nie wykazują zależności pomiędzy jego stężeniem a zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentu wieńcowego (192). Podobny brak zależności wykazały badania w programie Caerphilly Study (14). Także inni badacze uważają, że wskaźniki upośledzonej fibrynolizy jak: niska aktywność t-PA, wysokie stężenie PAI-1 są słabo związane z występowaniem ChNS (15).

W przedstawionym materiale nie wykazano różnic w stężenia antygenu PAI-1 między grupami z otyłością a grupami kontrolnymi, zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Natomiast wartości fibrynogenu i t-PA były istotnie wyższe w grupie z otyłością, co może zwiększać u tych osób ryzyko rozwoju miażdżycy.

1. U osób z otyłością częściej spotyka się zaburzenia aktywności fibrynolitycznej.

2. Zaburzenia fibrynolizy u osób z otyłością mogą przyczyniać się w przyszłości do rozwoju chorób układu krążenia na tle miażdżycy.