Twardzina układowa, zwana potocznie sklerodermą (ang. systemic sclerosis, scleroderma), jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się obecnością autoprzeciwciał, uszkodzeniem naczyń krwionośnych oraz postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych. Przebieg kliniczny twardziny układowej jest znacznie zróżnicowany, a los poszczególnych pacjentów zależy od rodzaju i tempa rozwoju powikłań narządowych. Nadciśnienie płucne stanowi obecnie jedno z najpoważniejszych powikłań i drugą, po śródmiąższowej chorobie płuc, przyczynę zgonów chorych z twardziną układową (1, 2). W ciągu ostatnich dwudziestu lat nastąpił znaczny postęp w zrozumieniu patogenezy, rozwoju metod diagnostycznych i wreszcie leczeniu nadciśnienia płucnego. Tematem niniejszego artykułu jest omówienie najnowszych informacji dotyczących diagnostyki oraz leczenia nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej.

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi nadciśnienie płucne definiowane jest jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – mPAP) wyższe niż 24 mmHg w spoczynku (3, 4). Nadciśnienie płucne może być wynikiem wielu różnych zmian i procesów dotyczących krążenia płucnego. Kliniczno-patogenetyczny podział nadciśnienia płucnego został przedstawiony w tabeli 1.

Tętnicze nadciśnienie płucne (zwane dawniej izolowanym nadciśnieniem płucnym) jest skutkiem obliteracyjnej angiopatii małych i średnich tętnic płucnych wyrażającej się znacznym pogrubieniem ścian naczyń z następczym wzrostem oporów i ciśnienia w krążeniu małym (5). W ciągu ostatnich dwudziestu lat nastąpił znaczny postęp w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, co znalazło swój wyraz między innymi we wprowadzeniu nowych grup leków skutecznych w leczeniu tej postaci nadciśnienia płucnego.

Nadciśnienie płucne w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc jest w znacznej mierze wynikiem przewlekłego skurczu tętnic zaopatrujących te części płuc, które w wyniki uszkodzenia spowodowanego chorobą płuc, nie biorą udziału w wymianie gazowej. Choroby lewego serca mogą również prowadzić do rozwoju nadciśnienia płucnego wskutek zastoju krwi w krążeniu płucnym. Ten rodzaj nadciśnienia charakteryzuje się wzrostem ciśnienia w kapilarach płucnych (ang. pulmonary capillary wedge pressure – PCWP) i określany jest mianem pozakapilarnego nadciśnienia płucnego (ang. post-capillary pulmonary hypertension). Kolejną przyczyną nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej może być choroba żylno-okluzyjna płuc i/lub powikłania zakrzepowo-zatorowe.

Według różnych badań tętnicze nadciśnienie płucne dotyczy od 3 do 12% chorych z twardziną układową (6-7). Nadciśnienie płucne w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc stwierdzano u ok. 2% chorych z twardziną układową. Nadciśnienie płucne w przebiegu chorób lewego serca dotyczyło od 1,5 do 8%, natomiast nadciśnienie płucne w przebiegu płucnej choroby żylno-okluzyjnej – ok. 0,2% chorych na twardzinę układową (6-7).

Należy podkreślić, że nadciśnienie płucne może mieć złożoną patogenezę. Według klasyfikacji hemodynamicznej nadciśnienie płucne dzieli się, w oparciu o wartość gradientu płucnego (ang. transpulmonary gradient – TPG) będącego różnicą pomiędzy średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej a ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych, na nadciśnienie bierne (TPG ≤ 12 mmHg) oraz „nieproporcjonalne” nadciśnienie płucne (ang. out-of proportion, TPG > 12 mmHg) (4) (tab. 2).

Pomimo postępu, jaki dokonał się w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego rokowanie u chorych z tą postacią nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej jest nadal bardzo poważne. Według najnowszych badań w ciągu trzech lat od rozpoznania umiera 36% do 47% chorych (8-10). Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej rokują gorzej niż chorzy z tą postacią nadciśnienia płucnego w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego czy idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (9, 11). Przyczyny zwiększonej śmiertelności chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej nie są w pełni jasne. Uważa się, że częste współistnienie innych powikłań narządowych, w tym uszkodzenia mięśnia sercowego, w przebiegu twardziny układowej dodatkowo pogarsza rokowanie w tej grupie chorych (11). Jeszcze poważniejsze rokowanie mają chorzy z twardzina układową i nadciśnieniem płucnym w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc (9-10). Trzyletnia śmiertelność w tej grupie wynosi od 61 do 72% (9-10). Rokowanie u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym zależy od stopnia zaawansowania tego schorzenia. Pacjenci będący w klasie funkcjonalnej I lub II wg WHO rokują istotnie lepiej, niż chorzy będący w klasie III lub IV (12).

Nadciśnienie płucne powoduje duszność wysiłkową oraz ograniczenie wydolności fizycznej. Objawy te mogą w początkowym okresie ujść uwadze chorego i lekarza, zwłaszcza, jeśli inne powikłania twardziny układowej, takie jak dolegliwości ze strony układu ruchu, ograniczają wydolność fizyczną pacjenta i uniemożliwiają wykonywanie większych wysiłków. Pacjenci mogą skarżyć się także na bóle w klatce piersiowej i/lub omdlenia. W zaawansowanym stadium choroby dochodzi do rozwoju niewydolności prawokomorowej. W badaniu przedmiotowym stwierdzić można akcentację drugiego tonu nad tętnicą płucną, szmer niedomykalności zastawki trójdzielnej, a w późniejszym okresie – objawy niewydolności prawokomorowej.

Echokardiografia z Dopplerem stanowi podstawowe badanie przesiewowe w kierunku nadciśnienia płucnego. Ocena szybkości fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną pozwala na oszacowanie skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. systolic pulmonary artery pressure – PASP). Zgodnie z regułą Bernoulliego skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (PASP) równa się czterokrotnej wartości podniesionej do kwadratu maksymalnej szybkości fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną (V) plus ciśnienie w prawym przedsionku (ang. right atrial pressure – RAP): PASP = 4 x V²+RAP (4).

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi Europejskich Towarzystw Kardiologicznego i Pulmonologicznego, nadciśnienie płucne jest wysoce prawdopodobne, gdy szybkość fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną jest większa niż 3,4 m/s, co odpowiada PASP = 50 mmHg (przy RAP = 5 mmHg). Jeśli szybkość fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną jest mniejsza, swoistość echokardiografii jest niższa, a w rozpoznaniu nadciśnienia płucnego pomocne mogą być inne echokardiograficzne objawy, takie jak poszerzenie jam prawego serca czy paradoksalny ruch przegrody międzykomorowej. Gdy szybkość fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną ≤ 2,8 m/s przy braku innych echokardiograficznych objawów prawdopodobieństwo nadciśnienia płucnego jest niskie (4). U osób, u których brak fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną uniemożliwia ocenę skurczowego nadciśnienia płucnego, pomocne mogą być wyniki testów czynnościowych płuc. Nadciśnienie płucne charakteryzuje się nieproporcjonalnym obniżeniem zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide – DLCO) (13).

Pewne rozpoznanie nadciśnienia płucnego można postawić jedynie w oparciu o bezpośredni pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej w trakcie cewnikowania prawego serca (ang. right heart catheterization – RHC) (4). Cewnikowanie prawego serca umożliwia także ocenę szeregu innych parametrów hemodynamicznych o kluczowym znaczeniu dla ustalenia przyczyn nadciśnienia płucnego oraz wyboru sposobu leczenia. Pomiar ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (ang. pulmonary capillary wedge pressure – PCWP) umożliwia zróżnicowanie przed- i postkapilarnych postaci nadciśnienia płucnego, natomiast test z wazodilatatorami – oszacowanie prawdopodobieństwa korzystnej odpowiedzi na leczenie blokerami kanałów wapniowych (4).

Leczenie nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej ma charakter kompleksowy i powinno obejmować farmakoterapię, rehabilitację, profilaktykę stanów mogących pogorszyć wydolność oddechowo--krążeniową oraz odpowiednie wsparcie psychospołeczne (4). Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoznanie i ustalenie etiologii nadciśnienia płucnego. Jest to możliwe dzięki regularnym badaniom przesiewowym wykonywanym w grupach wysokiego ryzyka rozwoju nadciśnienia płucnego, do których należą także pacjenci z twardziną układową oraz chorobami z grupy twardziny układowej (4).

W ciągu ostatnich dwudziestu lat największy postęp nastąpił w zakresie farmakoterapii tętniczego nadciśnienia płucnego. Do leczenia wprowadzono szereg nowych leków skutecznych w leczeniu chorych nie odpowiadających na test z wazodilatatorami, do których należy większość pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej. Co więcej, wiele spośród tych leków może być stosowane w formie doustnej lub na drodze inhalacji co korzystnie wpływa na jakość życia chorych. Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Europejskich Towarzystw: Kardiologicznego oraz Pulmonologicznego, antagoniści receptorów endoteliny (bosentan, ambrisentan), oraz selektywne inhibitory 5-fosfodiesterazy (sildenafil, tadalafil) mogą być stosowane u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie funkcjonalnej NYHA (WHO) II lub wyższej – (ryc. 1). Chorzy będący w klasie funkcjonalnej III lub IV mogą ponadto otrzymywać epoprostenol (w formie ciągłego wlewu dożylnego) oraz analogi prostacykliny (iloprost, treprostinil – w inhalacjach, podskórnie lub dożylnie). W razie nieskuteczności monoterapii możliwe jest łączenie leków z różnych grup. Oprócz wymienionych wyżej leków swoistych dla tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. PAH – specific drugs), pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym powinni otrzymywać (przy braku przeciwwskazań) leki przeciwkrzepliwe oraz leczenie objawowe – w zależności od sytuacji klinicznej (tlenoterapię, leki moczopędne, glikozydy napastnicy) (4).

Należy zwrócić uwagę, że większość randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych oceniających skuteczność leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego, obejmuje heterogenne populacje chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym różnego pochodzenia. Pacjenci z twardziną układową lub układowymi chorobami tkanki łącznej stanowią w tych badaniach zwykle mniej niż jedną trzecią populacji. Ponieważ rokowanie w tętniczym nadciśnieniu płucnym w przebiegu twardziny układowej jest zdecydowanie gorsze niż w idiopatycznym tętniczym nadciśnieniu płucnym, przy formułowaniu opublikowanych w 2009 roku rekomendacji Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (ang. European League against Rheumatism – EULAR) dotyczących leczenia chorych z twardziną układową, w dużej mierze pod uwagę brano dostępne w tamtym czasie wyniki subanaliz dużych badań klinicznych oraz wyniki badań retrospektywnych dotyczących chorych z twardziną układową (14). W związku z szybkim postępem w rozwoju nowych sposobów leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego rekomendacje EULARu nie wyczerpują wszystkich dostępnych obecnie możliwości. Z drugiej strony, w grudniu 2010 roku zapadła decyzja o wycofaniu ze sprzedaży, ze względu na nieprzewidywalne ryzyko uszkodzenia wątroby sitaksentanu, który był uwzględniany zarówno w wytycznych kardiologicznych, jak i rekomendacjach EULARu dotyczących leczenia chorych z twardziną układową (15). Jakkolwiek chorzy z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej rzadko, ze względu na brak wazoreaktywności, kwalifikują się do leczenia blokerami kanału wapniowego wciąż otwarta jest kwestia profilaktycznego znaczenia tej grupy leków w zapobieganiu rozwojowi tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej (14, 16).

W przypadku wtórnych postaci nadciśnienia płucnego zaleca się leczenie przyczyny pierwotnej (np. śródmiąższowej choroby płuc, niewydolności lewokomorowej) oraz postępowanie objawowe (4). Niewiele wiadomo jest na temat skuteczności oraz bezpieczeństwa u tych chorych leków swoistych dla tętniczego nadciśnienia płucnego. Dlatego też aktualne rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Pulmonologicznego nie zalecają stosowania leków swoistych dla tętniczego nadciśnienia płucnego u chorych z nadciśnieniem płucnym w przebiegu przewlekłych chorób płuc i/lub choroby lewego serca (4). Chorzy z nieproporcjonalnie wysokim (ang. out-of proportion) nadciśnieniem płucnym, u których (oprócz choroby płuc i/lub serca) w patogenezie nadciśnienia płucnego istotną rolę wydają się odgrywać zmiany w tętnicach płuc, mogą otrzymywać leki specyficzne dla tętniczego nadciśnienia płucnego w warunkach ściśle kontrolowanych randomizowanych badań klinicznych (4).

U wszystkich chorych z nadciśnieniem płucnym istotne znaczenie ma zapobieganie wszystkim sytuacjom klinicznym, które mogłyby pogarszać wydolność oddechowo-krążeniową chorych (ciąża, infekcje).

Celem leczenia jest uzyskanie poprawy lub utrzymanie chorych w I/II klasie funkcjonalnej wg WHO. Pacjenci powinni być systematycznie oceniani pod kątem skuteczności leczenia. Pod uwagę należy brać szereg wskaźników klinicznych (wydolność fizyczną, objawy niewydolności prawokomorowej, omdlenia, tempo progresji objawów), echokardiograficznych, hemodynamicznych oraz biochemicznych (4). U chorych, u których postępowanie zachowawcze nie jest skuteczne, należy rozważyć leczenie chirurgiczne (septostomię lub przeszczep płuc).

Dotychczas brak jest dowodów odnośnie skuteczności immunosupresji w leczeniu nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej. Wydaje się, że leczenie immunosupresyjne powinno być stosowane tylko wtedy, gdy istnieją ku temu inne wskazania wynikające ze współistniejących powikłań (śródmiąższowa choroba płuc, wczesny okres uogólnionej postaci twardziny układowej). Przy braku wspomnianych powyżej wskazań ryzyko działań ubocznych, wynikających z przewlekłej immunosupresji może przeważać ewentualne korzyści terapeutyczne.

Nadciśnienie płucne stanowi poważne powikłanie twardziny układowej. Regularne badania przesiewowe ukierunkowane na wczesne rozpoznanie oraz właściwa diagnostyka różnicowa przyczyn nadciśnienia płucnego mają kluczowe znaczenie dla rozpoczęcia właściwego leczenia. Terapia nadciśnienia płucnego ma charakter kompleksowy i powinna obejmować farmakoterapię, rehabilitację, profilaktykę stanów, mogących pogorszyć wydolność oddechowo-krążeniową oraz odpowiednie wsparcie psychospołeczne. W ciągu ostatnich dwudziestu lat nastąpił znaczny postęp w farmakoterapii tętniczego nadciśnienia płucnego wyrażający się wprowadzeniem nowych grup leków, skutecznych w leczeniu tej postaci nadciśnienia płucnego. Badania retrospektywne wskazują, że regularne badania skriningowe oraz wczesne leczenie powikłań narządowych zmniejszyły śmiertelność chorych na twardzinę układową, w tym – chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu sklerodermy (17-19). Konieczne są dalsze badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia wtórnych postaci nadciśnienia płucnego u chorych na twardzinę układową oraz ewentualnej profilaktyki tego poważnego powikłania.