Postęp nauk medycznych przyczynia się do wydłużenia życia człowieka. W 1950 roku liczba ludzi powyżej 60 roku życia stanowiła mniej niż 5% populacji światowej (205 milionów), obecnie szacuje się wzrost tej liczby do 10% (606 milionów), a w następnych 50 latach przewiduje się dalszy wzrost do 2 bilionów (1).

Liczbę stulatków na świecie ocenia się w granicach 180.000, a w następnych 50 latach liczba ta może osiągnąć 3,2 miliony (1).

Okres starzenia się u człowieka jest związany z wystąpieniem zmian hormonalnych i zaburzeń metabolicznych.

U zwierząt i ludzi w starszym wieku stwierdzono zmiany morfologiczne w jądrach podwzgórza odpowiedzialnych za kontrolę homeostazy energetycznej i sekrecję hormonalną (2).

Zaburzenia regulacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej-nadnerczowej-gonadowej, układu GHRH-GH-IGF1 oraz zaburzenia czynności hormonalnej trzustki były opisywane u ludzi w starszym wieku (3).

Biologiczną konsekwencję somatopauzy (obniżenie aktywności GH-IGF1), adrenopauzy (stopniowy spadek wydzielania dehydroepiandrosteronu-DHEA) czy zmienionego wydzielania gonadotropin i hormonów gonadowych (menopauza – u kobiet, andropauza – u mężczyzn) są zaburzenia metaboliczne (3).

Zespół metaboliczny prowadzący do powikłań sercowo – naczyniowych, mózgowo-naczyniowych, a przez to do zwiększonej śmiertelności występuje u ok. 15-20% ludzi powyżej 70 roku życia.

W kontroli homeostazy energetycznej, jak również w mechanizmie sekrecji hormonalnej odgrywają rolę: neuropeptydy podwzgórzowe, peptydy wydzielane przez komórki tłuszczowe, peptydy trzustkowe i hormony przewodu pokarmowego.

Okazało się, że u ludzi długowiecznych – stulatków obserwuje się korzystniejsze parametry metaboliczne, np.: niższą zawartość masy tłuszczowej, lepsze wskaźniki tolerancji glukozy i profilu lipidów oraz wyższy wskaźnik metaboliczny – RMR (resting metabolic rate) (4, 5, 6).

O długowieczności mogą decydować czynniki genetyczne, środowiskowe i być może neuroendokrynne.

Żeby odpowiedzieć na pytanie, czy czynniki neuroednokrynne odgrywają rolę w mechanizmie długowieczności, należy przeanalizować ich znaczenie w kontroli homeostazy energetycznej i hormonalnej, należy ocenić, jaki jest stan neuroendokrynny w okresie starzenia, u ludzi długowiecznych oraz ludzi z zespołem metabolicznym, np.: w otyłości.

Bodźce aferentne z przewodu pokarmowego i z tkanki tłuszczowej docierają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), głównie do podwzgórza, gdzie się znajduje ośrodek sytości (w jądrze brzuszno-przyśrodkowym) oraz ośrodek głodu (w jądrach bocznych podwzgórza).

W jądrze łukowatym następuje integracja sygnałów regulujących łaknienie. Wyróżnia się dwa główne układy integracyjne:

1. Układ stymulujący łaknienie (oreksygeniczny) – neuropeptyd Y (NPY)/ białko Agouti (AgRP)

Neuropeptyd Y (NPY) jest 36-aminokwasowym peptydem bogato reprezentowanym w centralnym układzie nerwowym, gdzie działa jako neurotransmitter. NPY należy do grupy peptydów silnie stymulujących łaknienie i odgrywających istotną rolę w mechanizmie powstawania insulinooporności, nietolerancji glukozy oraz w patogenezie otyłości, szczególnie skojarzonej z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym (8).

Do tej grupy należy również zaliczyć układ endocannabinoidowy, który jest endogennym i fizjologicznym układem odgrywającym rolę w centralnej i obwodowej regulacji bilansu energetycznego (9, 10).

Endocannabinoidowy układ zawiera 2 cannabinoidowe receptory CB1 i CB2 i endogenne ligandy: anandamide (arachidonoylethandamide (AEA) i 2 – arachidonoylglycerol (2-A6).

Endoccanabinoidy są obecne głównie w podwzgórzu, ale również w tkance tłuszczowej, wątrobie, mięśniach.

Aktywacja układu endocannabinoidowego odbywa się za pośrednictwem receptorów CB1 i prowadzi do zwiększenia łaknienia i wzrostu ciężaru ciała. Natomiast blokada receptorów CB1 ma działanie hamujące na pobór pokarmu i wywiera korzystne działanie na metabolizm lipidów i węglowodanów.

2. Układ hamujący łaknienie (anoreksygeniczny) – układ melanokortyn POMC/CART.

Proopiomelanokortyna (POMC) jest prekursorem hormonów α-MSH i ACTH.

CART (cocaine amphetamine related transcript) wywiera silne działanie hamujące łaknienie we współdziałaniu z POMC. Układ POMC/CART pobudza, a układ NPY/AgRP hamuje układ współczulny.

W regulacji łaknienia uczestniczą również inne układy neuroprzekaźników.

Zwiększenie aktywności układu dopaminergicznego, α₂-adrenergicznego i GABA-ergicznego prowadzi do zwiększenia łaknienia, natomiast zwiększenie aktywności układu β-adrenergicznego, cholinergicznego i serotonicznego wiąże się z hamowaniem łaknienia.

Tkanka tłuszczowa jest nie tylko magazynem energetycznym ustroju, lecz także narządem wydzielania wewnętrznego i miejscem działania hormonów. Spośród białek wydzielanych przez tkankę tłuszczową największą rolę w kontroli łaknienia odgrywają leptyna, adiponektyna i rezystyna.

Leptyna jest wydzielana przez komórki tłuszczowe (adipocyty) i transportowana przez barierę krew-mózg do OUN (11), gdzie działa za pośrednictwem swoistych receptorów, hamuje układ stymulujący łaknienie (NPY/AgRP) i pobudza układ hamujący łaknienie (POMC/CART). Działając za pośrednictwem nerwu błędnego i jąder podwzgórza i pnia mózgu, zwiększa aktywność układu współczulnego. W wyniku tych działań dochodzi do wystąpienia uczucia sytości, zahamowania łaknienia i spożywania mniejszej ilości pokarmu. Leptyna wywiera również wpływ na procesy metaboliczne poprzez zwiększenie termogenezy. Leptyna pobudza zużycie glukozy, hamuje lipogenezę i pobudza metabolizm tkanki tłuszczowej. Odgrywa także ważną rolę w procesach wzrastania, dojrzewania płciowego u dzieci, w regulacji gęstości mineralnej kości, procesach reprodukcyjnych, stymulacji hematopoezy i angiogenezy oraz bierze udział w regulacji mechanizmów odpornościowych. Wydzielanie leptyny jest tym większe, im większe są wartości wskaźnika masy ciała ( body mass index – BMI; iloraz masy ciała w kg i wzrostu w m do kwadratu) oraz zawartość tkanki tłuszczowej w ustroju (8).

Adiponektyna jest 247 – aminokwasowym peptydem wydzielanym przez komórki tłuszczowe, odgrywającym ważną rolę w metabolizmie glukozy i lipidów. Peptyd ten obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych poprzez zwiększenie procesów oksydacyjnych w mięśniach szkieletowych, stymuluje wychwyt glukozy przez adipocyty i komórki mięśni dzięki aktywacji AMP-proteinowej kinazy.

Obniżenie zawartości trójglicerydów w mięśniach i wątrobie prowadzi do zwiększenia insulinowrażliwości (12). Ponadto adiponektyna wywiera bezpośrednie działanie antymiażdżycowe i antyzapalne na śródbłonek naczyń (13).

Zmniejszenie stężenia adiponektyny w osoczu obserwowano w otyłości, cukrzycy typu 2 i insulinooporności (14, 15).

Adiponektynę uznano zatem jako hormon o działaniu przeciwcukrzycowym, przeciwzapalnym i przeciwmiażdżycowym.

Rezystyna jest peptydem wywierającym działanie przeciwstawne do adiponektyny, nasila bowiem insulinooporność i dodatnio koreluje z zawartością tkanki tłuszczowej i insulinoopornością.

Stężenie insuliny w surowicy, podobnie jak stężenie leptyny, wzrasta w warunkach dodatniego bilansu energetycznego i maleje w warunkach bilansu ujemnego. Insulina przechodzi przez barierę krew-mózg i hamuje układ NPY/AgRP.

Ghrelina jest 28-aminokwasowym peptydem wytwarzanym przez komórki żołądka oraz jelita cienkiego i grubego; jej ekspresję wykryto również w innych tkankach (nazwa ghrelina nawiązuje do jej zdolności indukowania wydzielania GH). Ghrelina jest naturalnym ligandem receptorów dla tzw. substancji pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu ( growth hormone secretagouges – GHS), które działają niezależnie od hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Aktywacja receptora GHS-R typu 1 przez ghrelinę w neuronach NPY/AgRP w jądrze łukowatym powoduje zwiększenie łaknienia (16, 17). Ghrelina zwiększa również ilość tkanki tłuszczowej przez zmniejszenie oksydacji tłuszczów, ponadto wywiera wpływ lokalny na opróżnianie żołądka i zmniejsza wydatek energetyczny (16).

Do hormonów przewodu pokarmowego odgrywających istotną rolę w kontroli łaknienia należą także peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1) i cholecystokinina, pobudzające układ nerwu błędnego, oraz peptyd YY (PYY) 3-36, hamujący układ NPY/AgRP.

Badaniom poddano 75 kobiet w wieku poniżej 100 lat – stulatkowie, 26 kobiet poniżej 70 lat i 45 kobiet poniżej 45 lat. Szczegółowe dane kliniczne i biochemiczne przedstawiono w poprzednich publikacjach (18, 19, 20).

W tabeli 1 przedstawiono stężenie w osoczu adiponektyny, leptyny, NPY ghreliny i insuliny.

Szczegółowe wyniki badań oraz zależność stężenia peptydów kontrolujących homeostazę energetyczną ze wskaźnikami metabolicznymi przedstawiono w publikacjach (18, 19, 20).

Stężenie leptyny w osoczu w grupie stulatków było statystycznie znamiennie niższe w porównaniu z grupą kobiet poniżej 70 lat (p <0,001).

Nasze wyniki mogą sugerować, że inne czynniki niż stan odżywiania mogą wpływać na obniżenie wydzielania leptyny u stulatków, gdyż BMI (body mass index) u stulatków – 23,2 kg/m² nie różniło się od młodych kobiet (BMI 21,5 kg/m²).

Niskie wydzielanie leptyny u stulatków może być związane między innymi z obniżonym wydzielaniem insuliny.

Stężenie insuliny było istotnie niższe w tej grupie w porównaniu z grupą młodych.

W naszych badaniach wykazano dodatnią korelację między BMI i leptyną (R = 0,48; p <0,001), leptyną i cholesterolem (R = 0,23; p <0,05), leptyną i trójglicerydami (R = 0,34; p <0,01) oraz leptyną i insuliną (R = 0,32; p <0,01).

Nasze badania wykazały po raz pierwszy obniżone wydzielanie NPY u stulatków w porównaniu z grupą poniżej 70 lat (p <0,01), chociaż wartości NPY były wyższe w porównaniu z grupą młodych (p <0,001). Niskie wydzielanie NPY u stulatków może mieć korzystny wpływ na metabolizm lipidów i glukozy.

Niezwykle interesujące było stwierdzenie, że stężenie adiponektyny w osoczu u stulatków było istotnie wyższe nie tylko w porównaniu z grupą kobiet poniżej 70 lat, ale również w porównaniu z grupą młodych (p <0,001; p <0,001) odpowiednio.

Wykazano negatywną korelację między adiponektyną i BMI (R = - 0,21; p <0,05), ciśnieniem tętniczym (R = - 0,23; p <0,05), stężeniem trójglicerydów (R = - 0,58; p <0,01), insuliną (R = -0,48; p <0,01) i HOMA-IR (R = - 0,72; p <0,001), natomiast dodatnią korelację między adiponektyną i HDL (R = 0,61; p <0,01).

Stężenie ghreliny active było istotnie niższe u stulatków w porównaniu z grupą młodych (p <0,05) (tabela 1), ale wartości ghreliny były wyższe niż w grupie otyłych (19).

Zmiany w aktywności peptydów u stulatków mogą korzystnie wpływać na stan metaboliczny i mogą modulować wydzielanie hormonów. U stulatków stwierdzono rzadsze występowanie cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, hipercholesterolemii, hipertriglyceridemii i insulinooporności (18, 19).

W starszym wieku występują zaburzenia hormonalne związane ze zmianami w aktywności podwzgórzowych neuronów dopaminergicznych, adrenergicznych, cholinergicznych, somatostatynergicznych, zmianami w komórkach endokrynnych, receptorach, co prowadzi do zaburzeń rytmów dobowych i pulsacyjnej sekrecji hormonów.

Nasze badania wykazały zmiany w wydzielaniu hormonów przysadkowych, hormonu wzrostu GH (growth hormone), PRL (prolaktyny), gonadotropin: LH, FSH, hormonów nadnerczowych: kortyzolu, hormonów tarczycowych: trójjodotyroniny – T₃ i tyroksyny- T₄ (18).

Stężenie GH było obniżone w grupie stulatków i grupie kobiet poniżej 70 lat w porównaniu z grupą młodych (p <0,001; p <0,001). Konsekwencją obniżenia GH jest obniżenie wydzielania IGF 1 – insulin growth factor 1. Przyczyną obniżenia wydzielania GH wraz z wiekiem może być obniżenie wydzielania GH-RH (growth hormone- releasing hormone), ghreliny, zmiany dotyczące receptorów GH. Mogą również odgrywać rolę zmiany stanu odżywiania i zmniejszenie aktywności fizycznej w tym wieku.

Stężenie PRL u stulatków było statystycznie znamiennie wyższe w porównaniu z grupą poniżej 70 lat i grupą młodych (p <0,001; p <0,001). Zmiany w wydzielaniu PRL mogą być związane z obniżeniem aktywności układu dopaminergicznego i/lub somatostatynergicznego.

Stężenie TSH nie różniło się w grupie stulatków od pozostałych grup, natomiast stężenie T3 było obniżone w porównaniu z grupą poniżej 70 lat i grupą młodych (p <0,001; p <0,05, odpowiednio), co może być związane z obniżeniem aktywności 5´ dejodynazy.

Nasze badania wykazują, że stężenia kortyzolu zarówno u stulatków, jak i w grupie kobiet poniżej 70 roku życia wykazywały tendencję do podwyższenia w porównaniu z grupą młodych, ale nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic. W okresie starzenia stres, zmiany metaboliczne wpływające na wielkość klirensu kortyzolu, zmiany dobowego rytmu ACTH i kortyzolu mogą wpływać na zwiększoną aktywność nadnerczową (3).

Nasze własne wyniki badań wskazują na różnice w aktywności peptydów kontrolujących homeostazę energetyczną oraz wyraźną zależność ze stanem metabolicznym u ludzi długowiecznych – „stulatków” (18, 19). Badania potwierdzają spostrzeżenia innych autorów (4, 5, 6), że częstotliwość występowania nadciśnienia tętniczego, otyłości, chorób układu krążenia, cukrzycy czy nietolerancji glukozy, dyslipidemii, insulinooporności jest wyraźnie niższa w grupie „stulatków”.

Czy odmienna aktywność peptydów w tej grupie może wpływać na lepsze wskaźniki metaboliczne?

Należy zwrócić uwagę, że stężenia NPY w surowicy były znamiennie niższe w grupie stulatków w porównaniu z grupą osób poniżej 70 roku życia, pomimo stwierdzenia wyższych wartości niż w grupie młodych.

NPY jest peptydem silnie pobudzającym łaknienie, a ponadto jest peptydem odgrywającym rolę w mechanizmie insulinooporności i posiadającym właściwości wazokonstrykcyjne.

Nasze poprzednie badania wykazały, że stężenie NPY w surowicy jest podwyższone w otyłości, a najwyższe wartości obserwowano w otyłości skojarzonej w z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą (8).

Grupa stulatków była grupą kobiet szczupłych o BMI 23,2 ± 0,5.

Stężenie leptyny w surowicy u stulatków było znamiennie niższe w porównaniu z grupą kobiet poniżej 70 lat oraz grupą otyłych (18). Natomiast, wysokie stężenie leptyny i dysregulacja sprzężenia leptyna-NPY są charakterystyczne dla otyłych (8).

Stężenie adiponektyny w surowicy w grupie stulatków było znamiennie istotnie wyższe w porównaniu nie tylko z grupą otyłych, grupą 70-latków ale również z grupą młodych (19). Stwierdzenie negatywnej korelacji adiponektyny ze wskaźnikiem insulinooporności HOMA-R, LDL, cholesterolem, oraz dodatniej korelacji z HDL może wskazywać na rolę adiponektyny w zapobieganiu powstawania zespołu metabolicznego (19).

Zatem różnice dotyczące metabolicznych parametrów u stulatków mogą być związane z odmiennym stanem neuroendokrynnym.

Peptydy wpływające na kontrolę homeostazy energetycznej odgrywają również ważną rolę w mechanizmie sekrecji hormonalnej i odwrotnie, zmieniony stan hormonalny może modulować aktywność tych peptydów.

Zaburzenia w wydzielaniu hormonów obserwowane w starszym wieku u ludzi i zwierząt są następstwem zmian w komórkach endokrynnych, receptorach lub są wynikiem zaburzeń procesów postreceptorowych oraz zaburzeń w aktywności układu dopaminergicznego, noradrenergicznego, cholinergicznego, somatostatinergicznego (2, 21, 22, 23).

W związku z obserwowanymi zaburzeniami hormonalnymi w starszym wieku entuzjastycznie zalecano terapię substytucyjną, między innymi preparatami GH, DHEA, czy testosteronu.

W czasie długoletnich obserwacji pojawiły się jednak kontrowersyjne poglądy dotyczące terapii somatopauzy, adrenopauzy, andropauzy (24).

Wnioski dotyczące stanu neuroendokrynnego u ludzi długowiecznych można sformułować w oparciu o publikowane prace (18, 19, 20):

1. Stan neuroendokrynny u stulatków jest odmienny w porównaniu z grupą osób poniżej 70 roku życia, grupą młodych i grupą otyłych.

2. W grupie stulatków stwierdzono zwiększone stężenie adiponektyny i obniżone stężenie NPY w osoczu.

3. Wykazano zależność między stężeniem peptydów: NPY, leptyny, adiponektyny, ghreliny a stanem metabolicznym.