Udar mózgu w miarę poznawania jego mechanizmu dostarcza nam coraz więcej informacji na temat różnorodności czynników odgrywających istotną rolę w jego etiologii. Choroba ta nie jest domeną tylko ludzi starych. Co roku obserwujemy wiele incydentów udarowych wśród dzieci i młodzieży i ludzi młodych do 40 roku życia. Istnieje bardzo silny związek z czynnikami genetycznymi predysponującymi do występowania chorób naczyniowych mózgu, zwłaszcza w grupie chorych z wczesnym wystąpieniem udaru i predyspozycją rodzinną do tego typu schorzeń (tabela 1).

Do sztandarowych przykładów genetycznego uwarunkowania występowania udaru należą: dziedziczona autosomalnie dominująco arteriopatia z podkorowym udarem – CADASIL oraz encefalomiopatia mitochondrialna z towarzyszącą kwasicą mleczanową i incydentami udaropodobnymi MELAS.

CADASIL – (skrót pochodzi od angielskiej opisowej nazwy schorzenia cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) po raz został pierwszy został pod tą nazwą opisany przez Tournier-Lasserve i wsp. w 1993 (1).

Dotyczył wcześniej opisywanych przypadków wrodzonego wieloogniskowego niedokrwiennego otępienia. Autorzy stwierdzili, w 1993, że locus dla tej choroby znajduje się na chromosomie 19.

Trzy lata później Joutel i wsp. stwierdzili, że za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu notch3 (2). Był to ogromny przełom w diagnostyce tego schorzenia. Do 1999 było znanych około 300 rodzin na całym świecie. Liczba ta stale wzrasta w miarę upowszechniania badań genetycznych, neuroobrazujących i świadomości neurologów o rzadkich uwarunkowanych genetycznie schorzeniach, w których udar mózgu jest częstym ich powikłaniem. Objawy kliniczne zespołu CADASIL obejmują (3) następujące odchylenia:

– średni wiek wystąpienia pierwszych objawów jest pomiędzy 45 a 50 rokiem życia,

– pierwszymi objawami CADASIL są najczęściej ataki migreny z aurą (około 40%),

– u kilku chorych opisywano nietypowe ataki o ostrym przebiegu połączone z zaburzeniami świadomości, gorączką i śpiączką,

– udary mają charakter nawracający (84%),

– otępienie (31%),

– stany depresyjn– (20%).

W przypadkach występowania napadów migrenowych z aurą do najczęstszych objawów aury należą:

– deficyty wzrokowe, czuciowe, mowy,

– mogą wystąpić objawy deficytu w zakresie unaczynienia tętnicy podstawnej,

– objawy porażenia połowiczego.

Częstość ataków migrenowych bywa bardzo różna nawet do kilku w czasie miesiąca.

Udar jest najbardziej częstą kliniczną manifestacją choroby. Około 85% pacjentów dotkniętych tą mutacją zgłasza objawy przemijających ataków ischemicznych (Transient Ischemic Atak – TIA) lub dokonuje się u nich udar niedokrwienny mózgu.

Udar występuje najczęściej w wieku około 49 lat, ale opisywano przypadki pierwszych udarów w 27 roku życia jak i 65 roku życia. Dwie trzecie chorych prezentuje typowe objawy udaru lakunarnego. Do charakterystycznych objawów neurologicznych poza deficytem ruchowym lub czuciowym należą:

– dyzartria,

– afazja dynamiczna,

– izolowana ataksja,

– zespół rzekomoopuszkowy,

– niedowidzenie połowicze.

W czasie diagnozowania przyczyn udaru bardzo często stwierdza się brak czynników ryzyka

Otępienie, będące skutkiem choroby, ma charakter postępujący lub skokowy, związany z kolejnymi incydentami udarowymi.

W zespole CADASIL dominują objawy zespołu czołowego i zaburzenia pamięci. Zawsze towarzyszą mu objawy ogniskowego uszkodzenia oun. Oczywiście poza badaniami genetycznymi stwierdzającymi obecność genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19, istotne są badania neuroobrazujące. Podstawą jest badanie metodą rezonansu magnetycznego (NMR) (4). W badaniu tym zawsze występują zmiany u tych chorych, u których są już stwierdzane objawy chorobowe.

U chorych bezobjawowych często można stwierdzić nieprawidłowy obraz. Zmiany występujące w obrazie NMR mają różny stopień nasilenia. Generalnie uważa się, że po 35 roku życia wszyscy chorzy mający nieprawidłowy gen mają stwierdzane zmiany w obrazie NMR (3).

Do charakterystycznych zmian w obrazie NMR należą:

– różnokształtne zmiany hypodensyjne w czasie T1 w jądrach podstawy oraz istocie białej,

– w czasie T2 zmiany hyperdensyjne hyperdensyjne w istocie białej (nierzadko niewidoczne w czasie T1),

– intensywność zmian rośnie proporcjonalnie do wieku.

Po 40 roku życia zmiany są już zazwyczaj stwierdzane symetryczne, głównie w okolicy okołokomorowej i w centrum semiovale. W miarę upływu czasu zmiany stają się coraz bardziej rozlane i mogą obejmować całą istotę białą, struktury podkorowe, jądra podstawy, pień mózgu (głównie most). Zmiany w móżdżku i korze są wyjątkowe. Badanie dopplerowskie jest w tej chorobie zazwyczaj prawidłowe, nie wykazuje zmian w naczyniach. Podobnie zazwyczaj prawidłowy jest wynik angiografii. Rzadko stwierdza się niewielkie przewężenia w obrębie małych naczyń tętniczych. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest zazwyczaj prawidłowe, aczkolwiek rzadko można stwierdzić syntezę białka oligoklonalnego i podwyższoną pleocytozę (5).

Według ostatnio obowiązujących standardów przypadki ewidentne klinicznie, a niepotwierdzone badaniami genetycznym powinny mieć wykonywaną biopsję skóry.

W materiale biopsyjnym pobranym od tych chorych, w mikroskopie elektronowym obserwujemy typową arteriopatię z depozytami granulocytarnymi w medii tzw. granular osmiophilic material (GOM), który gromadzi się wokół mięśni gładkich naczynia i obecnie jest uważany za czuły wskaźnik choroby (6, 7). Metodą immunofluorescencji stwierdza się wzrost ilości naczyń zwężonych przez nagromadzony fibrynogen i immunoglobuliny. Zmiany takie są stwierdzane w małych naczyniach mózgowych jak również w skórze (6). Niestety brak skutecznego leczenia i choroba prowadzi do ciężkiego inwalidztwa i w efekcie do niepomyślnego zakończenia.

Choroby mitochondrialne nie należą do często spotykanych. Nie powinno się jednak o nich zapominać w klinice neurologicznej dorosłych mimo przewagi występowania w wieku dziecięcym (80% rozpoznań klinicznych dotyczy wieku dziecięcego). W mojej praktyce spotkałem przypadek 21-letniej kobiety z udarem o nietypowym przebiegu, którego rozpoznanie jako zespołu MELAS nastąpiło dopiero w 4 roku od wystąpienia pierwszych objawów chorobowych dzięki współpracy zespołów neurologów i genetyków (8). W literaturze istnieje coraz więcej przypadków zespołu MELAS (9), a badania epidemiologiczne świadczą o znacznie większym niż by się to powszechnie wydawało rozpowszechnieniu tego zespołu (10). Trzeba, bowiem pamiętać, że do cech charakterystycznych tego schorzenia należą: encefalopatia manifestująca się otępieniem, incydenty udaropodobne mogące występować nawet po 40 roku życia (11), kwasica mleczanowa i miopatia z charakterystycznymi barwiącymi się na „wściekle czerwony kolor” włóknami (ragged-red fibres) z zachowaną lub zaburzoną aktywnością oksydazy cytochromu C (COX). Poza tym w zespole tym bardzo często może dochodzić do ciężkich incydentów migrenowych i obecnie należą one również do cech charakterystycznych zespołu (12). Do rzadziej diagnozowanych objawów występujących w MELAS należą: głuchota, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, polineuropatie, kardiomiopatia i niski wzrost. Encefalopatia związana jest z charakterystycznymi zmianami w mózgu: zaniki w obrębie kory, zwapnienia w obrębie jąder podstawy, poszerzenie komór oraz zmiany spowodowane ogniskami zawałowymi. Istnieje hipoteza, że zmiany zawałowe są spowodowane przemijającą dysfunkcją skomplikowanych procesów biochemicznych, takich jak np. oksydacyjna fosforylacja, a nie mają związku ze zmianami naczyniowymi (13). Obecnie w dobie rozwiniętych badań genetycznych możemy w sposób jednoznaczny postawić diagnozę. Aby postawiona diagnoza w pełni spełniała kryteria powinno się ją uzupełnić o biopsję mięśni i badanie metodą rezonansu magnetycznego Choroba związana jest ze zmianami w mitochondrialnym DNA (mtDNA). Pierwszy kliniczny opis choroby został opublikowany w 1984 roku (14), natomiast mechanizm choroby, związany z mutacją mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obrębie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243) został opisany w 1990 roku przez Goto i wsp. (15).

Mitochondrialne encefalomiopatie obejmują różne zespoły zaburzeń w obrębie układu mięśniowego i nerwowego (16). Choroby, których zasadniczym elementem jest defekt mtDNA dziedziczą się w sposób specyficzny (17, 18). Uważa się, że w zygocie większość mitochondriów pochodzi z komórki jajowej. Powoduje to, że skład genetyczny mtDNA pochodzi prawie w całości od matki. W wyniku takiego sposobu przekazywania materiału genetycznego mamy do czynienia ze specyficzną sytuacją, w której choroba dotyczy obu płci, ale choroba na następne pokolenia jest przekazywana tylko przez chore córki (18). Anglosaska nazwa choroby MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) obejmuje zasadnicze cechy kliniczne, będące kluczowymi wykładnikami diagnostycznymi choroby. Schorzenie ma charakter postępujący. Incydenty udaropodobne nierzadko mają ciężki przebieg kliniczny. Ponadto w trakcie postępu choroby mogą występować drgawki, cofanie się umiejętności psychoruchowych, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Generalnie, w przypadkach diagnozowanych w wieku dorosłym wyznaczono trzy zasadnicze kryteria istotne dla rozpoznania choroby: incydenty o przebiegu udarowym przed 40 rokiem życia, encefalopatia charakteryzująca się występowaniem napadów padaczkowych i/lub otępieniem oraz kwasica mleczanowa i/lub obecność włókien mięśniowych barwiących się przy użyciu odpowiednich technik na „wściekle czerwony kolor” (ragged-red fibres – RRF). Kliniczna diagnoza choroby jest pewniejsza, jeżeli dodatkowo stwierdza się w wywiadzie we wczesnym okresie dziecięcym lub we wczesnej młodości, nawracające bóle głowy i wymioty (19). W niektórych przypadkach dodatkowo może występować padaczka miokloniczna z obecnością RRF i wtedy rozpoznajemy padaczkę miokloniczną z RRF (MERF). W spornych przypadkach największą rolę diagnostyczną odgrywa badanie mitochondrialnego DNA. Nie jest to jednak badanie całkowicie jednoznaczne, gdyż zdarzają się przypadki chorych z mutacją mitochondrialnego DNA, a mimo to rozpoznajemy u nich inne niż MELAS zespoły (19, 20). Czynnikiem szczególnie predysponującym do wystąpienia objawów udarowych tego zespołu jest infekcja (21). Częstymi objawami chorobowymi są wymioty, nagłe bardzo silne bóle głowy, incydenty drgawkowe.

U chorych stwierdza się charakterystyczne znaczne podwyższenie poziomu mleczanów w surowicy krwi, co powoduje zaburzenie funkcjonowania łańcucha oddechowego w surowicy krwi, zahamowanie cyklu kwasu cytrynowego i gromadzenie pirogronianów i mleczanów doprowadzając do kwasicy mleczanowej. Ponieważ MELAS jest związany z punktową mutacją w mtDNA A3243G, dlatego powoduje to również ryzyko wystąpienia innych zaburzeń związanych z tą mutacją: cukrzyca, upośledzenie słuchu, drgawki padaczkowe, niski wzrost, oftalmoplegia, retinopatia, ataksja, zwapnienie jąder podstawnych, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia funkcji poznawczych, MERF, zapalenie jelita grubego, nefropatia.

Do najbardziej charakterystycznych zmian w badaniach neuroobrazujących należą (22):

– zwapnienia w jądrach podstawy – obejmują gałkę bladą, jądro ogoniaste, skorupę, wzgórze,

– brak typowych objawów charakterystycznych dla uszkodzenia tych struktur i brak innych odchyleń sugerujących zaburzenia gospodarki wapniowej,

– ogniska hypodensyjne głównie w obrębie płatów ciemieniowych i potylicznych, rzadziej w półkulach móżdżku w badaniu CT,

– zanik móżdżku,

– zmiany obejmują istotę białą i szarą,

– w badaniu NMR hyperdensyjne ogniska w czasie T2 głównie w korze mózgu,

– powiększenie komory czwartej.

Bardzo istotne jest stwierdzenie pozytywnego wywiadu w kierunku incydentów udarowych

MELAS należy do najczęstszych zaburzeń o typie encefalopatii mitochondrialnej, ale istnieje jeszcze wiele innych, rzadkich zaburzeń z tego kręgu.

W diagnostyce schorzeń z grupy encefalopatii mitochondrialnych powinniśmy brać pod szczególną uwagę takie elementy jak:

– wywiad rodzinny,

– neuroobrazowanie,

– badania biochemiczne krwi – kwas mlekowy po odpoczynku i po ćwiczeniach,

– biopsja mięśni (odpowiednie barwienia, aktywność oxydazy cytochromu C, bursztynianów, NADH reduktazy),

– badania genetyczne.

Jak w dużej części schorzeń uwarunkowanych genetycznie, leczenie jest głównie objawowe i ma na celu jedynie przedłużenie życia i poprawę jego komfortu. Do najczęściej obecnie rekomendowanych i stosowanych preparatów należą: koenzym Q10, nikotynamid, cytochrom C, witaminy B1 i B2 (23, 24, 25).

Do innych schorzeń uwarunkowanych genetycznie, którym towarzyszą incydenty udarowe należą zaburzenia hematologiczne. Ciekawym przykładem tego typu schorzeń jest anemia sierpowata. W wyniku mutacji punktowej dochodzi do powstania wady w budowie hemoglobiny w wyniku zmiany struktury białkowej. Nazwa schorzenia wywodzi się od charakterystycznie zmienionego, sierpowatego kształtu krwinek czerwonych. Wada ta dotyczy głównie rasy czarnej. Ten typ anemii jest przede wszystkim rozpowszechniony w środkowej i zachodniej Afryce, sporadycznie jest spotykany w rejonie Morza Śródziemnego. Choroba ta występuje też często u Mulatów. W obecnej chwili nie ma możliwości leczenia przyczyny tej choroby. Wśród tej grupy chorych obserwuje się ciekawą cechę polegającą na znacznej odporności na malarię (26).

Rozpoznać to schorzenie można około 3 miesiąca życia na podstawie mikroskopowego badania krwinek czerwonych oraz chemicznego badania hemoglobiny.

Podaje się, że około 8,5% czarnych Amerykanów jest obciążonych tą wadą. Anemia sierpowata to ciężka, zwykle śmiertelna choroba dziedziczna, wywołana obecnością nienormalnej formy hemoglobiny w czerwonych ciałkach krwi, które przy niskim ciśnieniu tlenu przybierają kształt sierpowaty. Nieprawidłowo zmieniona hemoglobina tworzy długie włókna deformujące czerwone krwinki, które zamiast okrągłego kształtu przybierają kształt półksiężyców (sierpowaty), a poza tym stają się sztywne i łatwo się rozpadają. U osób posiadających dwie wadliwe kopie genu objawy choroby są związane z anemią i zlepianiem się sierpowatych erytrocytów, które blokują w ten sposób przepływ krwi w naczyniach. Drobne zatory krwi zwiększają natomiast ryzyko lokalnej martwicy tkanek, co może prowadzić do zawału, udaru mózgu oraz uszkodzenia różnych narządów. Chorobie towarzyszą napady bólów kości, pleców i stawów, a także porażenia. Duże jest też ryzyko groźnych dla życia infekcji.

Innym istotnie klinicznym schorzeniem są stany nadmiernej krzepliwości, czyli trombofilie. Mogą one być wrodzone lub nabyte. Według obecnie dostępnych ocen najczęstszą wrodzoną trombofilią jest defekt czynnika V Leiden (APC- resistance – APC-R). Częstość występowania tej wady jest oceniana na około 2-5% ogólnej populacji. Jest punktowa mutacja na chromosomie 1, tzw. mutacja Leiden, genu czynnika V powodująca występowanie oporności na inaktywację aktywnego czynnika Va przez aktywowane białko C. Powoduje to zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej. Obecnie uważa się, że rozpowszechnienie tej mutacji wśród rasy kaukaskiej obejmuje prawie 15%, a wśród osób z przebytą zakrzepicą żylną mutacja ta może by spotykana nawet u 60% chorych (27). Stopień zagrożenia incydentem zakrzepowym w tej wadzie jest niższy u heterozygot (5-10 razy) niż u homozygot (50-100 razy). Jednakże wada ta jest czynnikiem predysponującym do udaru głównie wśród osób młodych, gdy związana jest dodatkowo z innymi czynnikami ryzyka (28). W grupie starszych chorych nie stanowi już istotnego czynnika ryzyka (29). Często u osób z nawracającą zakrzepicą stwierdza się więcej niż jeden genetyczny czynnik ryzyka. Na przykład APC-R nierzadko występuje z wrodzonym niedoborem białka C lub S (30). Poza tym do innych zaburzeń uwarunkowanych genetycznie i mogących predysponować do incydentów udarowych należą: niedobory białka C, białka S, antytrombiny III, dysfibrynogenemia.

Kolejną ważną grupą zaburzeń uwarunkowanych genetycznie są zaburzenia metaboliczne związane z nieprawidłową przemianą określonych związków. Do najbardziej znanych należy hyperhomocysteinemia, ostatnio bardzo szeroko omawiana. Istototą tego zaburzenia są mutacje w obrębie genów kodujących syntetazy cystationinowej lub reduktazy metylenotetrahydrofolianowej. Najbardziej znane defekty przemiany w tym szlaku powstają na dwóch etapach: pierwszy przy wrodzonym niedoborze beta syntetazy cystationinowej katalizującej syntezę cystotioniny z homocysteiny i seryny, drugi defekt, częściej występujący i lepiej poznany, jest spowodowany mutacją w obrębie genu C677T i powoduje to niedobór enzymu, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, uczestniczącego w remetylacji homocysteiny w metioninę. Efektem zaburzeń tych szlaków metabolicznych jest znaczny wzrost poziomu homocysteiny. Wada ta dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny i ujawnia się w pełni klinicznie u homozygot. Osoby, u których stwierdzana jest heterozygotyczna postać zaburzeń przemiany homocysteiny nie ujawniają się klinicznie i mogą być wykrywane przypadkowo lub wśród rodzin obciążonych tą wadą (za pomocą specjalnych testów diagnostycznych). W wyniku tego procesu jest obserwowane znamiennie wczesne występowanie procesu miażdżycowego i nasilenie procesu miażdżycowego jest zależne od poziomu homocysteiny w surowicy krwi. Aminokwas ten ma właściwości cytotoksyczne, które powodują uszkadzanie komórek śródbłonka i prowadzi to do nasilenia degradacji elastyny w błonie wewnętrznej. Poza tym przyspiesza to procesy włóknienia i wapnienia, wzmaga uszkadzanie komórek śródbłonka, powoduje zaburzenia procesu przylegania płytek (zjawisko to jest proporcjonalne do stężenia homocysteiny) oraz wzmaga zaburzenia równowagi procesów krzepnięcia. Dodatkowo homocysteina posiada również zdolności do modyfikacji aktywności lipoproteiny LDL (low density lipoproteins). Doprowadza to do wzrostu cytotoksyczności tej cząsteczki wobec komórek śródbłonka oraz wytwarzania komórek piankowatych, czego efektem jest przyspieszenie procesu miażdżycowego poprzez uszkodzenie ścian naczyń.

Do innych zaburzeń metabolicznych uwarunkowanych genetycznie i mogących doprowadzić do wystąpienia udaru mózgu należy choroba Fabry. Istotą choroby jest wrodzony błąd w metabolizmie glicosfingolipidów. Mutacja jest związana z genem na chromosomie X (Xq22.1) (31). W chorobie obserwujemy wewnątrzczaszkowe tętnicze dolichoectasia (nieprawidłowe zmiany morfologiczne w obrębie naczyń polegające na ich wydłużeniu i poszerzeniu), gromadzenie ceramidów w lizosomach, narządach wewnętrznych i endothelium i stopniowe zamykanie naczyń. Poza tym choroba predysponuje do uszkodzenia mięśnia serca, co doprowadza do zwiększonego ryzyka tworzenia się materiału zatorowego. Cechą charakterystyczną jest to, że manifestacja kliniczna jest związana ze szczególną dominacją zmian naczyniowych w mózgu w obrębie krążenia kręgowo-podstawnego (32).

Poza wymienionymi powyżej zaburzeniami należy wspomnieć również rzadziej występujące, takie jak np. wrodzona endotheliopatia z retinopatią i nefropatią (HERN) opisana po raz pierwszy w 1977 roku (33). Objawy choroby występują w 3 lub 4 dekadzie życia pod postacią ogniskowych deficytów neurologicznych. Dołączają się to tego zaburzenia widzenia pod postacią plamkowych ubytków i zaburzeń ostrości, zaburzenia psychiatryczne. Udary nierzadko mają wielodniowy postępujący charakter zanim dojdzie do stanu udaru dokonanego. W badaniach neuroobrazujących cechy wieloogniskowego naczyniopochodnego uszkodzenia oun. Nierzadko zmiany naczyniowe (zwłaszcza w obrębie struktur głębokich płatów czołowo-ciemieniowych) otoczone są strefą obrzęku. Większe obszary uszkodzenia mogą dawać tzw. efekt masy. Choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący i wymaga różnicowania z CADASIL. Zmiany morfologiczne głównie w naczyniach włosowatych i drobnych naczyniach. Stwierdza się poza tym uszkodzenie bariery krew-mózg. Niestety ze względu na patogenezę choroby nie mamy dotychczas skutecznego leczenia. Kolejną grupą zaburzeń uwarunkowanych genetycznie powodującą zwiększoną predyspozycje do udaru mózgu są choroby tkanki łącznej. Należą do nich powszechnie znane neurofibromatozy typ I z mutacją na chromosomie 17 i typ II z mutacją na chromosomie 22. Do mniej znanych schorzeń tkanki łącznej uwarunkowanych genetycznie należy Pseudoxanthoma elasticum (34). Jest to choroba wrodzona tkanki łącznej. Zmiany głównie obejmują skórę, oczy, serce, i naczynia. Istnieją dwie formy autosomalnie dominujące i dwie autosomalnie recesywne. Charakterystyczne są bardzo częste nawracające incydenty udarowe. Schorzenie wymaga różnicowania z chorobą moya-moya. Nierzadko spotyka się malformacje naczyniowe sprzyjające występowaniu krwotoków (34, 35). Do grupy chorób tkanki łącznej, w których mogą wystąpić udary należy też powszechnie znany zespół Marfana.

Liczba schorzeń uwarunkowanych genetycznie doprowadzających do udaru niedokrwiennego mózgu jest oczywiście bardzo duża i znacznie przekracza możliwości prezentacji w ramach krótkiego artykułu. Wymieniłem tu niektóre zespoły. Należy jednak pamiętać, że podejrzenie genetycznie uwarunkowanego procesu będącego czynnikiem etiologicznym udaru powinno być brane pod uwagę w sytuacjach, gdy:

– wystąpił on w młodym wieku,

– zaawansowanie procesu miażdżycowego jest wysoce nieproporcjonalne do istniejących czynników ryzyka,

– występują szczególnie często incydenty zakrzepowe,

– udar mózgu występuje szczególnie często w danej rodzinie i zwłaszcza w młodym wieku.