Choroba Cushinga klinicznie charakteryzuje się zaczerwienieniem i zaokrągleniem twarzy, czerwonymi rozstępami skóry, otłuszczeniem karku i tułowia, zanikami mięśni głównie kończyn, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i osteoporozą w następstwie hiperkortyzolemii wywołanej nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki mózgowej (1).

Harvey Cushing, amerykański neurochirurg już w 1912 roku precyzyjnie opisał zmiany somatyczne i zaburzenia metaboliczne związane z hiperkortyzolemią. Wiązał je jednak z obecnością gruczolaka przedniego płata przysadki zbudowanego z komórek zasadochłonnych. Poglądy Cushinga zostały zakwestionowane przez innych autorów, wykazujących podobne objawy kliniczne w przebiegu chromofobnych gruczolaków przysadki lub gruczolaków i raków kory nadnerczy. Obecnie wiemy, że zmiany somatyczne opisane przez Cushinga zależą tylko od samego nadmiaru kortyzolu. W rzeczywistości pierwszym, który opisał objawy hiperkortyzolemii był radziecki lekarz N.M.Itsenko, dlatego też w tej części świata przyjął się termin zespołu Itsenko-Cushinga.

Gruczolak przysadki wydzielający ACTH – choroba Cushinga – jest najczęstszą przyczyną hiperkortyzolemii nazywanej zespołem Cushinga. Zespół Cushinga dzielimy na:

– ACTH-zależny (80-85% przypadków)

– gruczolak przysadki (około 70%)

– zespół ektopowego wydzielania ACTH (około 12%)

– zespół ektopowego wydzielania CRH (rzadko)

– ACTH-niezależny (15-20% przypadków)

– gruczolak kory nadnerczy (około 10%)

– rak kory nadnerczy (około 8%)

– obustronny przerost nadnerczy (rzadko)

Zapadalność na chorobę Cushinga wynosi od 0,1 do 1 nowego przypadku na 100 000 w ciągu roku. Chorują głównie dorosłe kobiety (stosunek kobiet do mężczyzn jak 8:1). Natomiast zespół ektopowego wydzielania ACTH dotyczy głównie mężczyzn (w stosunku jak 5:1) (2, 3).

Najczęstszą przyczyną (około 90%) choroby Cushinga jest mikrogruczolak przysadki, w połowie przypadków o średnicy mniejszej niż 5 mm. Makrogruczolaki (o średnicy większej niż 10 mm), mogące prowadzić do destrukcji siodła należą do rzadkości. W pojedynczych przypadkach stwierdza się rozrost komórek adrenokortykotropowych, który może wskazywać na nadmierne pobudzenie przysadki przez podwzgórzową kortykoliberynę (CRH) (2, 3).

Nadmierne wydzielanie ACTH wywołuje przerost warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnerczy oraz odpowiada za wzmożoną produkcję kortyzolu i w mniejszym stopniu androgenów.

Kataboliczne działanie nadmiaru kortyzolu na gospodarkę białkową wywołuje zanik tkanki podporowej skóry, naczyń krwionośnych i kości. Prowadzi to do przerwania włókien kolagenowych w skórze i powstania pęknięć o typie czerwonych rozstępów, ukazujących bogato unaczynioną i przekrwioną tkankę podskórną. Skóra staje się cienka i pergaminowa, co daje charakterystyczne zaczerwienienie twarzy (plethora). Zanik tkanki podporowej w ścianach naczyń krwionośnych jest przyczyną wybitnej ich kruchości, co usposabia do powstawania licznych wynaczynień i wybroczyn. Nasilony katabolizm białek jest także przyczyną osłabienia siły mięśniowej i zaników mięśni, najlepiej widocznych w obrębie kończyn i pośladków. Tkanka tłuszczowa odkłada się głównie na twarzy (jej „księżycowate” zaokrąglenie), karku i okolicy międzyłopatkowej (kark „bawoli”) oraz brzuchu i tułowiu. Daje to charakterystyczną budowę ciała – otyłość typu centralnego, którą podkreślają dodatkowo cienkie na skutek zaników mięśniowych kończyny. Otyłość w przebiegu hiperkortyzolemii z reguły nie osiąga znacznych rozmiarów, a towarzyszące jej objawy katabolizmu ułatwiają różnicowanie z otyłością typu prostego.

Hiperkortyzolemia stymuluje resorpcję kości, hamując zarazem kościotworzenie. Hamuje również wchłanianie wapnia, zwiększając równocześnie jego wydalanie. Wynikiem tego jest ujemny bilans kostny i osteoporoza, ujawniająca się u połowy pacjentów w postaci patologicznych złamań płytek granicznych trzonów kręgowych oraz żeber, co jest przyczyną bólów pleców i zmniejszenia wzrostu. U większości chorych (80-90%) stwierdza się nadciśnienie tętnicze, będące wynikiem wzmożonej wątrobowej syntezy angiotensynogenu, zwiększonej wrażliwości presyjnej naczyń i hiperinsulinizmu. Ze względu na mineralokortykosteroidowe działanie kortyzolu zazwyczaj występuje hipokalemia. W następstwie zwiększenia glukoneogenezy w wątrobie i wzrostu oporności na insulinę oraz hamowania wychwytu i zużycia glukozy przez tkanki docelowe dochodzi do zaburzeń gospodarki węglowodanowej. U około 20-50% chorych stwierdza się jawną cukrzycę, a u 70% upośledzoną tolerancję glukozy.

Główną rolę w rozwoju zaburzeń lipidowych u chorych z zespołem Cushinga odgrywa insulinooporność spowodowana nadmiernym wydzielaniem kortyzolu. Kortyzol nasila także syntezę lipoprotein o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) oraz produkcję wolnych kwasów tłuszczowych i prowadzi do zmniejszenia stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL). W konsekwencji stwierdza się zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu całkowitego w surowicy krwi.

Hiperkortyzolemia, poprzez zwiększoną syntezę niektórych czynników krzepnięcia jak również głównego inhibitora fibrynolizy, predysponuje do zespołu zakrzepowo-zatorowego. Zagrożenie to jest szczególnie duże po zabiegach operacyjnych, a nawet po diagnostycznym cewnikowaniu zatok skalistych dolnych. Dlatego w okresie okołooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie profilaktycznych dawek heparyny.

Zwiększone stężenie kortyzolu prowadzi do zahamowania wydzielania hormonu wzrostu oraz upośledzenia czynności gonad i tarczycy. Stwierdzany u dzieci z hiperkortyzolemią niedobór wzrostu jest spowodowany nie tylko upośledzonym wydzielaniem GH, ale przede wszystkim zahamowaniem rozwoju chrząstki nasadowej kości długich przez nadmiar glukokortykosteroidów.

U 3/4 pacjentów z chorobą Cushinga stwierdza się zaburzenia czynności gonad. Hiperkortyzolemia hamuje wydzielanie gonadotropin, a towarzyszący hiperandrogenizm u kobiet przyczynia się również do zaburzeń miesiączkowania.

Zwiększone wydzielanie ACTH prowadzi również do hiperandrogenizmu, który klinicznie objawia się w postaci wzmożonego łojotoku, zmian trądzikowych i hirsutyzmu. Objawy te, występujące łącznie z zespołem metabolicznym mogą przypominać zespół policystycznych jajników. Należy zachować jednak ostrożność przy hormonalnym leczeniu zastępczym u kobiet w czynnej fazie choroby ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Mężczyźni skarżą się na zaburzenia libido, impotencję i niepłodność.

Hiperkortyzolemia hamuje również czynność tarczycy, zmniejszając wydzielanie TRH i TSH, oraz konwersję T₄ do T₃. Tak więc przy monitorowaniu czynności gruczołu tarczowego należy posługiwać się oznaczaniem fT₄ a nie TSH.

Hiperkortyzolemia jest również przyczyną stwierdzanych u 50-80% chorych zaburzeń emocjonalnych: bezsenności, depresji, a nawet ostrych psychoz (2, 3).

Objawy choroby Cushinga przedstawione w tabeli 1 związane są głównie z hiperkortyzolemią (zespołem Cushinga), a nie z obecnością guza śródsiodłowego, gdyż występujące w niej zazwyczaj mikrogruczolaki przysadki przebiegają bez symptomatologii neurologicznej.

Rozpoznanie zespołu Cushinga opiera się na stwierdzeniu typowych zmian somatycznych z nadciśnieniem tętniczym, osteoporozą i zaburzeniami węglowodanowymi oraz laboratoryjnych objawów hiperkortyzolemii.

Do najbardziej charakterystycznych objawów klinicznych zespołu Cushinga w odróżnieniu od otyłości prostej należą: skłonność do siniaczenia i wylewów podskórnych w wyniku nawet niewielkiego urazu oraz zaniki mięśni, głównie pośladków i ud, z osłabieniem mięśniowym (tab. 2).

Biochemicznym potwierdzeniem hiperkortyzolemii jest wykazanie zwiększonego dobowego wydalania z moczem wolnego kortyzolu i jego metabolitów – 17-hydroksykortykosteroidów (17-OHCS). Przydatnym w przesiewowej diagnostyce hiperkortyzolemii staje się test nocnego hamowania wydzielania kortyzolu za pomocą 1 mg dexametazonu (5). Podanie doustne przed snem o godz. 22⁰⁰ 1 mg dexametazonu w warunkach fizjologicznych obniży stężenie kortyzolu w surowicy poniżej 1,8 ?g/dl (50 nmol/l) oznaczanego rano o godz. 8⁰⁰. Tak więc zmniejszenie stężenia kortyzolu poniżej 1,8 ?g/dl wyklucza hiperkortyzolemię. Do niedawna za prawidłową wartość uznawano zmniejszenie stężenia kortyzolu poniżej 5 ?g/dl, jednak obniżenie tej wartości znacznie zwiększyło czułość testu (6, 7). Przedstawione kryteria diagnostyczne nie pozwalają jednak na określenie pierwotnej przyczyny hiperkortyzolemii. Pomocnym w jej ustaleniu staje się pomiar porannego stężenia kortykotropiny. W przypadku niskiego stężenia ACTH tj. <10 pg/ml (2 pmol/l) należy rozpoznać ACTH-niezależny zespół Cushinga, a gdy ACTH> 20 pg/ml (4 pmol/l) – ACTH-zależny zespół Cushinga. Tak więc wykazanie w surowicy podwyższonego stężenia kortyzolu wobec niezahamowanego wydzielania ACTH znacznie przybliża do rozpoznania choroby Cushinga. Choć rozpiętość normy dla oznaczanego rano ACTH waha się od 10 do 70 pg/ml, to w chorobie Cushinga zazwyczaj spotykamy stężenia w zakresie 40-200 pg/ml. Zahamowanie wydzielania ACTH wobec wysokiego stężenia kortyzolu przemawiać będzie za guzem nadnerczy, natomiast znacznie podwyższone, powyżej 200 pg/ml, może sugerować zespół ektopowego wydzielania ACTH. W różnicowaniu przyczyn hiperkortyzolemii nadal zasadnicze znaczenie ma klasyczny test hamowania dexametazonem (3). W warunkach fizjologicznych doustne podanie dexametazonu w dawce 0,5 mg co 6 godzin w ciągu dwóch kolejnych dni prowadzi do zmniejszenia wydalania z moczem 17-OHCS i wolnego kortyzolu w drugiej dobie testu co najmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Natomiast brak hamowania tą dawką wskazuje na patologiczną hiperkortyzolemię. Kontynuowanie stosowania dexametazonu w dawce 2 mg co 6 godzin w ciągu dwóch następnych dni prowadzi do istotnego zmniejszenia wydalania 17-OHCS i wolnego kortyzolu jeżeli przyczyną hiperkortyzolemii jest choroba Cushinga. Natomiast brak hamowania dużymi dawkami dexametazonu wskazuje na autonomiczny guz kory nadnerczy lub ektopowe wydzielanie ACTH. Przydatną metodą w diagnostyce różnicowej problematycznych przypadków zespołu Cushinga jest test z kortykoliberyną (CRH). Po dożylnym podaniu CRH ocenia się odsetkowy przyrost wydzielania ACTH. Wzrost wydzielania o więcej niż 35% przemawia za chorobą Cushinga, natomiast brak odpowiedzi świadczy o ektopowej produkcji ACTH (rycina 1 przedstawia algorytm postępowania) (8).

Jeszcze do niedawna uwidocznienie gruczolaka przysadki wydzielającego ACTH za pomocą badań obrazowych było niezmiernie trudne. Większość zmian to mikrogruczolaki, z których połowa nie przekracza średnicy 5 mm (2). Z tego powodu zdjęcia rentgenowskie czaszki i siodła oraz badanie TK są mało przydatne. Dlatego w chorobie Cushinga zaleca się badanie przysadki za pomocą rezonansu magnetycznego (MR) z użyciem kontrastu, co zwiększa wykrywalność mikrogruczolaków do około 60-70%. Warto jednak pamiętać, że u około 10% zdrowej populacji można za pomocą MR uwidocznić zmianę w obrębie przysadki, nie mającą znaczenia klinicznego (incydentaloma) (5).

Jeżeli u chorego z ACTH-zależnym zespołem Cushinga wyniki badań hormonalnych i obrazowych są sprzeczne, to należy rozważyć celowość równoczesnego, obustronnego cewnikowania zatok skalistych dolnych (Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling – BIPSS) z oznaczeniem poziomu ACTH po stymulacji CRH w spływającej do nich z przysadki krwi żylnej (ryc. 2 – przedstawia algorytm postępowania). Metoda ta pozwala nie tylko na różnicowanie źródła nadprodukcji ACTH (między produkcją ektopową a przysadką), ale również na podstawie gradientu stężeń ACTH po obu stronach przysadki, umożliwia określenie części gruczołu, w której położony jest mikrogruczolak. Ułatwia to neurochirurgowi lokalizację zmiany i pozwala na oszczędne usunięcie tylko części przysadki z niewidocznym makroskopowo gruczolakiem (5).

Niestety w Polsce doświadczenia z BIPSS są jeszcze znikome, więc wskazania do tego badania należy rozpatrywać indywidualnie. Tym bardziej, że opisano poważne powikłania tej metody diagnostycznej w postaci zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej czy uszkodzenia naczyń pnia mózgu (10, 11).

Utrzymująca sie hiperkortyzolemia sprzyja rozwojowi zaburzeń typowych dla zespołu metabolicznego z otyłością brzuszną, insulinoopornością z upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2, hiperlipidemią, koagulopatią i nadciśnieniem tętniczym. Dlatego w różnicowaniu w pierwszej kolejności należy brać pod uwagę możliwość zespołu metabolicznego. Choroba Cushinga u kobiet prowadzi do zaburzeń miesiączkowania i pojawienia się zmian skórnych, m.in. takich jak hirsutyzm i trądzik, co jest charakterystyczne dla zespołu PCO.

W różnicowaniu w obu wymienionych sytuacjach pomaga wykazanie somatycznych objawów katabolizmu w postaci czerwonych rozstępów, siniaków, zaniku mięśni i osteoporozy związanych z hiperkortyzolemią (4, 5).

Postępowaniem z wyboru jest operacyjne, selektywne usunięcie gruczolaka przysadki z dojścia przez zatokę klinową (5). Z obserwacji Kliniki Neurochirurgii WIM w Warszawie i naszego Ośrodka wynika celowość przeprowadzania eksploracji siodła tureckiego u pacjentów z chorobą Cushinga, u których nie stwierdzono w badaniu MR gruczolaka przysadki (12, 13). Spośród 26 takich chorych operacja przezklinowa spowodowała remisję objawów hiperkortyzolemii u 21 (tj. 80%) (12).

Ze względu na zwiększone ryzyko powikłań związanych z hiperkortyzolemią chorego należy przygotować do zabiegu blokerami steroidogenezy nadnerczowej (ryc. 1, 2). Prowadzi to do zmniejszenia kruchości naczyń i ograniczenia krwawienia śródoperacyjnego, maleje odsetek zakażeń i powikłań zakrzepowo-zatorowych, łatwiej poddaje się leczeniu cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Leki blokujące syntezę steroidów nadnerczowych to: ketokonazol w dobowej dawce od 600 do 1600 mg, aminoglutetimid od 750 mg do 2 g/dobę, metopiron w dawce od 750 mg do 2 g/dobę albo mitotan od 1,5 do 4 g/dobę. Pewne nadzieje w leczeniu zachowawczym gruczolaków kortykotropowych przysadki przebiegających z objawami choroby Cushinga należy wiązać z zastosowaniem nowego analogu somatostatyny – SOM-230 (Pasireotyd), który wykazuje duże powinowactwo do obecnego w tych guzach podtypu 5-tego receptora somtostatynowego. Obecnie lek znajduje się w III-ciej fazie badań klinicznych, w których Ośrodek Autora uczestniczy.

Śmiertelność pacjentów z chorobą Cushinga jest 4-krotnie większa niż w populacji ogólnej osób zdrowych. Połowa nie leczonych umiera z powodu powikłań hiperkortyzolemii po 5 latach trwania choroby. Rokowanie co do wyleczenia jest dobre, gdyż skuteczność leczenia operacyjnego w czołowych ośrodkach neurochirurgicznych na świecie przekracza 90%, a wyniki naszych krajowych obserwacji nie odbiegają istotnie od tych danych (13). Z naszych wstępnych obserwacji wynika, że trwałą remisję hiperkortyzolemii po leczeniu neurochirurgicznym choroby Cushinga zapowiada obniżenie stężenia kortyzolu <1,0 ?g/dl oznaczanego w surowicy krwi już w pierwszej dobie po zabiegu (14).

Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Cushinga związane są z:

– wprowadzeniem kryteriów rozpoznawania hiperkortyzolemii, polegających na wykazaniu braku zahamowania wydzielania kortyzolu ≤ 1,8 ?g/dl po 1 mg deksametazonu i podwyższonego stężenia wolnego kortyzolu,

– szerokim zastosowaniem badań obrazowych z rezonansem magnetycznym (z użyciem kontrastu), wielorzędową tomografią komputerową oraz scyntygrafią receptorów somatostatynowych pomocną przy lokalizacji ognisk nadmiernego wydzielania ACTH,

– zastosowaniem blokerów steroidogenezy nadnerczowej przed leczeniem operacyjnym,

– przeprowadzeniem neurochirurgicznej eksploracji siodła tureckiego w przypadku braku cech obecności gruczolaka przysadki w badaniach obrazowych, jedynie w oparciu o wyniki badań hormonalnych.