Postępy Nauk Medycznych - [Genetyka kliniczna raka prostaty]

Streszczenie
Badania epidemiologiczne ostatniego dwudziestolecia dowodzą, że czynniki genetyczne mają ogromne znaczenie w etilogii raka gruczołu krokowego, jednakże geny związane z dziedziczną predyspozycją do tego nowotworu pozostają w dużej mierze niepoznane. Za pomocą analizy sprzężeń dotychczas zlokalizowano klika regionów chromosomalnych związanych z predyspozycją do raka gruczołu krokowego, takich jak: HPC1(1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13), 8p22-23. W obrębie tych regionów zidentyfikowano trzy geny potencjalnie związane z rozwojem raka prostaty: ELAC2, RNASEL i MSR1. Jakkolwiek, żaden z nich nie jest genem wysokiej penetracji dla raka prostaty. Wiele badań opisuje zwiększone ryzyko raka stercza u nosicieli mutacji genów nprawy DNA, a zwłaszcza mutacji genu BRCA2. W Polsce prowadzimy badania, których celem jest wyjaśnienie podłoża genetycznego raka prostaty. Dotychczas wykryliśmy związek pomiędzy nosicelstwem mutacji konstytucyjnych genów BRCA1, CHEK2 i NBS1 a zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka prostaty. Nasze badania dowodzą, że do poznanych genetycznych markerów wysokiego ryzyka raka prostaty również można zaliczyć nosicielstwo specyficznych zmian genów BRCA1, CHEK2 i NBS1u mężczyzn, u których w rodzinie stwierdzono co najmniej jedno zachorowanie na raka prostaty u krewnego I lub II stopnia (ryzyko zachorowania zwiększone około 5-15-krotnie). Identyfikacja genetycznych markerów podatności na raka prostaty ma na celu usprawnienie profilaktyki, diagnostyki i postępowania z rakiem stercza w Polsce.

Summary
Epidemiologic research conducted over the last two decades has led us to believe that inherited factors play an important role in the etiology of prostate cancer, but the genes, which underlie the inherited susceptibility are elusive. Through linkage analysis, numerous prostate cancer susceptibility chromosomal loci have been identified including HPC1 (1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13) and 8p22-23. Three candidate susceptibility genes have been positionally cloned – HPC1, HPC2/ELAC2, and MSR1, but any of these is not a high-risk prostate cancer susceptibility gene. The most compelling associations for prostate cancer described to date are with genes involved in the DNA damage repair including, including BRCA2. In Poland, we have initiated a program to identify DNA variants, which confer an increased risk of prostate cancer. We found that germline mutations in BRCA1, CHEK2, NBS1 confer an increased prostate cancer risk in Polish men. Our studies provide evidence that the list of known genetic markers of high risk of prostate cancer can be extended by specific mutations in NBS1, BRCA1and CHEK2 genes in men with a positive family history of prostate cancer in at least one first or second degree relative (the risk increased about 5-15 fold). Identification of genetic markers of prostate cancer susceptibility will improve prevention, diagnosis and management with prostate cancer in Poland.

Rodzinne występowanie raka prostaty opisano już w 1955 roku, lecz pojęcie dziedziczny rak stercza (HPC) funkcjonuje dopiero od 1992 roku, gdy Carter ogłosił wyniki analizy sprzężeń w grupie 691 mężczyzn z rakiem prostaty (PC) (1). Analiza ta wykazała, że aż w 9% przypadków rodzinny rak prostaty wiąże się z występowaniem rzadkiego allela. Penetrację tego allela oszacowano na 88% w wieku 85 lat. W roku 1996 stwierdzono, że allel ten, powodujący wysokie ryzyko PC jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 1 w obrębie prążka 24-25, a miejsce to nazwano HPC1 (2).

Od tego czasu poznano kilka loci, które zawierają geny związane z wysokim ryzykiem raka prostaty. Niestety nie udało się dotąd w obrębie tych miejsc odnaleźć konkretnych genów, które odpowiadałyby za znaczący odsetek przypadków HPC i miały istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Chociaż podłoże molekularne HPC nadal pozostaje zagadką, nie ma wątpliwości, że znaczny odsetek PC rozwija się na podłożu dziedzicznej predyspozycji. Badania epidemiologiczne wskazują, że geny dominujące wysokiej predyspozycji mogą odpowiadać za 5-10% kolejnych PC oraz 30-40% przypadków występowania tego nowotworu w młodym wieku (3). Wyniki badań zgodności zachorowań bliźniąt jednojajowych na nowotwory wskazują, że czynniki genetyczne odpowiadają aż za 42% przypadków PC (4). W świetle tych obserwacji PC jest uwarunkowany genetycznie w większym stopniu niż inne nowotwory u człowieka.

Rodzinne występowanie PC jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka PC (3). Kolejne czynniki obejmują poziom PSA oraz wynik przezodbytniczego badania palpacyjnego stercza (5). Wiele badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone znacznie ryzyko nowotworu u braci i synów pacjentów z PC. Ryzyko raka w zależności od wywiadu rodzinnego przedstawiono w tabeli 1. Należy podkreślić, że ryzyko, zwłaszcza wystąpienia raka w młodym wieku, zwiększa się szczególnie u krewnych osób z PC zdiagnozowanym wcześnie. Niektóre badania wykazują, ze ryzyko jest wyższe u braci niż u synów mężczyzn z PC (co może odpowiadać dziedziczeniu sprzężonemu z X lub autosomalnemu recesywnemu obserwowanemu w niektórych rodzinach HPC).

Najważniejsze charakterystyczne cechy HPC to: rodowodowo autosomalny dominujący typ dziedziczenia oznaczający występowanie raka prostaty u blisko połowy męskich członków rodziny z HPC (tylko wyjątkowo HPC wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujące sprzężone z X), oraz młody wiek zachorowania średnio poniżej 56 roku życia, a więc około 6-7 lat młodszy niż w przypadkach sporadycznych (2). W związku z rozwojem nowotworu w młodszym wieku większy odsetek pacjentów z HPC umiera z powodu tego nowotworu (75%) niż ma to miejsce w przypadkach sporadycznych (50%) (7, 8).

Badania epidemiologiczne zgodnie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia PC u krewnych osób z tym nowotworem, lecz badania asocjacji PC z innymi nowotworami nie są jednoznaczne. Wydaje się, że w pewnych rodzinach występuje zwiększone ryzyko PC oraz innych nowotworów takich jak guzy mózgu, rak żołądka i rak piersi, jednak większość badań wskazuje, że w zdecydowanej większości rodzin z HPC inne nowotwory nie występują ze zwiększoną częstością. Kwestia ta pozostanie nierozstrzygnięta do chwili zidentyfikowania zdecydowanej większości genów predysponujących do HPC i obserwacji fenotypu nosicieli mutacji tych genów (9).

Nosiciele mutacji konstytucyjnych genów BRCA1i BRCA2 predysponujących do dziedzicznego raka piersi i jajnika prawdopodobnie znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka PC. Dane odnośnie związku mutacji genu BRCA1z etiologią PC nie są jednoznaczne. W populacji Żydów Aszkenazyjskich opisano 2-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na PC u nosicieli mutacji 185delAG i 5382insC genu BRCA1 (10, 11, 12). Jednak badania innych grup etnicznych nie potwierdzają związku pomiędzy nosicielstwem mutacji genu BRCA1a predyspozycją do raka prostaty (13, 14, 15, 16). Przyczyn tych rozbieżności można upatrywać w odmiennych spektrach mutacji genu BRCA1 i/lub obecności różnych czynników modyfikujących w specyficznych populacjach.

Związek mutacji genu BRCA2ze zwiększonym ryzykiem PC jest stosunkowo dobrze udokumentowany. Oszacowano, że ryzyko zachorowania na PC u nosicieli mutacji genu BRCA2jest zwiększone około 5 razy, 7-krotnie do 65 roku życia, a nawet 20-krotnie do 56 roku życia (9). Ostatnie badania wskazują, że u nosicieli mutacji genu BRCA2diagnozowane są nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (głównie G3, 4) w młodszym wieku (średnio o 5 lat). Ponadto średni okres przeżycia nosicieli mutacji z HPC jest krótszy o około 10 lat (2 lata w porównaniu do 12,4 lat u osób bez mutacji). Jednakże mutacje BRCA2 (czy BRCA1) są stosunkowo rzadkie i mogą odpowiadać jedynie za niewielki odsetek przypadków zachorowań na PC, który w większości jest „site specific” (co oznacza, że w rodzinie występują jedynie PC bez innych nowotworów).

Ogromne nadzieje pokładano w poszukiwaniach genu wysokiego ryzyka raka prostaty poprzez badania rodzin z agregacją tego nowotworu za pomocą analizy sprzężeń. W ten sposób zlokalizowano wiele regionów chromosomalnych predysponujących do HPC, np: HPC1(1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20, (20q13). W obrębie tych regionów zidentyfikowano jedynie trzy geny, między innymi RNASEL oraz MSR1. Mutacje germinalne genów RNASEL i MSR1zidentyfikowano w rodzinach z agregacją raków prostaty w USA, a częste polimorfizmy tych genów opisano jako zmiany niskiej penetracji dla raka gruczołu krokowego (17, 18, 19). Niestety związek tych potencjalnych genów wysokiej penetracji z etiologią PC nie został potwierdzony w kolejnych analizach w tym w badaniach w polskiej populacji (20). Najprawdopodobniej właściwe geny wysokiego ryzyka PC nie zostały jeszcze zidentyfikowane.

Podłoże dziedziczne PC w znacznym stopniu może wynikać z nosicielstwa zmian o umiarkowanie zwiększonej penetracji. Współdziałanie takich zmian w wielu genach oraz dodatkowo wpływ czynników środowiskowych może znacząco zwiększać ryzyko PC. Wydaje się, że uszkodzenia DNA nieznacznie modyfikujące ryzyko zachorowania odpowiadają za mało nasilone rodzinne agregacje zachorowań. Taki patomechanizm może mieć dominujące znaczenie kliniczne, bowiem słaba rodzinna agregacja PC jest częsta (~ 20% ogółu PC). Zsumowany efekt „słabych” mutacji mógłby nawet prowadzić do klasycznego HPC.

Wykryto szereg zmian o umiarkowanie zwiększonym ryzyku PC. Większość z nich jest zlokalizowana w obrębie genów układu naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego (np. CDKN1B, CDKN1A, ATM, XRCC1, ERCC2). Jednakże te zmiany powiązano ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka prostaty na ogół na podstawie pojedynczych badań (21, 22, 23). Wśród dotychczas poznanych genów umiarkowanie zwiększonego ryzyka PC najważniejsze znaczenie należy przypisać genowi CHEK2. Mutacje CHEK2 u pacjentów z PC wykryto po raz pierwszy w USA (24). W tej heterogennej genetycznie populacji stwierdzono aż 18 rzadkich zamian genu CHEK2, w tym trzy jednoznacznie patogenne mutacje skracające białko. W homogennej genetycznie populacji fińskiej wykryto dwie powtarzalne zmiany genu CHEK2 (1100delC i I157T) (25). Oszacowano, że mutacje skracające białko CHEK2zwiększają ryzyko zachorowania na PC około 2-3-krotnie. Ryzyko zachorowania na nowotwory u nosicieli mutacji CHEK2może być zwielokrotnione przez inne czynniki ryzyka (genetyczne i środowiskowe) zwłaszcza obecność PC w rodzinie. Przykładowo ryzyko zachorowania na PC u nosicieli mutacji CHEK21100delC w populacji fińskiej, których co najmniej jeden krewny zachorował na PC, jest zwiększone 8-krotnie.

Identyfikację markerów genetycznej predyspozycji do chorób szczególnie efektywnie można wykonywać w populacjach o wysokim stopniu homogenności z silnie zaznaczonymi efektami mutacji/polimorfizmów założycielskich, jak np. populacja polska. W takich populacjach z reguły niewielka liczba zmian konstytucyjnych DNA odpowiada za występowanie chorób genetycznych, co umożliwia opracowanie tanich i efektywnych testów DNA. Ostatnio w polskiej populacji zidentyfikowaliśmy nowe genetyczne markery PC. Nosiciele mutacji konstytucyjnych genów CHEK2, NBS1i BRCA1znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka PC. Nosiciele mutacji skracających białko CHEK2 (1100delC, IVS2+1G>A, del5395), które łącznie występują z częstością 1% w polskiej populacji obarczeni są około 2,5-krotnym zwiększeniem ryzyka PC. Nosiciele zmiany I157T typu missense genu CHEK2, która występuje u 5% osób w Polsce, mają około 1,7-krotne wyższe ryzyko wystąpienia PC. Mutacja konstytucyjna genu NBS1 657del5, występująca z częstością 0,5% w polskiej populacji, zwiększa ryzyko zachorowania około 4,5-krotnie. Mutacje genu BRCA1 (C61G oraz 4153delA), występujące z częstością 0,2% w populacji ogólnej, związane są z 3,6-krotnym zwiększeniem ryzyka PC. Nasze badania sugerują, że szczególnie wysokie ryzyko raka prostaty występuje u nosicieli specyficznych mutacji powyższych genów (1100delC, IVS2+1G>A, del5395, 657del5, C61G oraz 4153delA) gdy co najmniej jeden ich krewny I° i/lub II° zachorował na raka prostaty (ryzyko zwiększone 5-15-krotnie) (26, 27, 28, 29).

Grupy osób ze zwiększoną genetyczną predyspozycją do raka prostaty w polskiej populacji można zidentyfikować poprzez badanie specyficznych zmian konstytucyjnych w genach NBS1, BRCA1 i CHEK2. Do poznanych genetycznych markerów wysokiego ryzyka raka prostaty w polskiej populacji można zaliczyć nosicielstwo specyficznych zmian genów NBS1, BRCA1 i CHEK2 u mężczyzn, u których w rodzinie stwierdzono, co najmniej jedno zachorowanie na raka prostaty u krewnego I° lub II° (ryzyko zachorowania zwiększone około 5-krotnie – 15-krotnie).

Rak gruczołu krokowego we wczesnym okresie rozwoju przebiega bezobjawowo. Podstawowe metody diagnostyczne obejmują oznaczanie w surowicy stężenia markera specyficznego dla prostaty (PSA, prostate specific antygen), badanie gruczołu krokowego palcem przez odbytnicę (DRE, digital rectal examination) i ultrasonografię przezodbytniczą (TRUS, transrectal ultrasonography). Nie istnieje ogólnie zaakceptowany najniższy poziom odcięcia dla PSA, chociaż wartość> 4 ng/ml jest najczęściej stosowana. Wiadomo też, że część raków prostaty rozwija się bez wzrostu PSA (np. raki o niskim stopniu zróżnicowania). Możliwość wykrycia raka stwarza – w stopniu ograniczonym – badanie gruczołu krokowego palcem przez odbytnicę. Podstawowe znaczenie ultrasonografii przezodbytniczej TRUS sprowadza się do roli metody ułatwiającej wykonanie biopsji stercza/kierowania igłą. Rozpoznanie PC stawia się na podstawie badania histopatologicznego materiału pobranego podczas biopsji. Biopsja gruboigłowa stercza pod kontrolą TRUS ( core biopsy) stanowi współcześnie standard w diagnostyce PC. Zalecane jest wykonywanie jako pierwszorazowej biopsji tzw. sześciokrotnej bocznej ( sextant lateral, 6-10 wycinków). Rozszerzenie protokołu biopsji>20 wycinków (biopsja saturacyjna) pozwala wykryć raka u chorych z silnym podejrzeniem choroby, przy ujemnych wynikach biopsji dotychczasowych (biopsja kolejna).

Nie ma wątpliwości, że regularne badania PSA bezobjawowych mężczyzn w średnim wieku zmniejszą liczbę przypadków PC zdiagnozowanych późno w zaawansowanym stopniu klinicznym. W porównaniu do badania całej populacji mężczyzn, badania skryningowe wyselekcjonowanej grupy pacjentów wysokiego ryzyka mają głębokie uzasadnienie ekonomiczne. Dlatego też badania okresowe powinny być wykonywane w pierwszej kolejności w grupie pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym oraz podwyższonym PSA. Obejmują one oznaczanie PSA, przezodbytnicze palpacyjne badanie prostaty (oraz biopsję stercza w razie podejrzenia PC). Według American Cancer Society u osób z grupy wysokiego ryzyka PC badania okresowe należy rozpocząć od około 45 roku życia. U członków rodzin z HPC należy rozpoczynać badania co najmniej 5 lat poniżej najniższego wieku, w którym zdiagnozowano PC w rodzinie i co najmniej 10 lat poniżej wieku najmłodszego członka rodziny, u którego wystąpiły przerzuty PC.

Zaleca się aby badania przeprowadzać do 70 roku życia, gdyż powyżej tego wieku ryzyko śmierci z powodu PC jest niskie (30). Należy być świadomym znaczenia wzrostu poziomu PSA u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka PC. Wartości PSA już ponad 3 ng/ml u tych pacjentów są wskazaniem do biopsji gruczołu krokowego. W przypadku ujemnego wyniku biopsji u tych mężczyzn badanie palpacyjne, PSA i/lub biopsję należy powtarzać w krótkich odstępach czasu (3, 31).

W polskiej populacji (wobec poznania szeregu markerów DNA predyspozycji do PC) wydaje się uzasadnione uzupełnienie programu badań okresowych o badania nosicieli mutacji NBS1, CHEK2i BRCA1, związanych z predyspozycją do PC oraz do nowotworów innych narządów. Programy badań nosicieli ww. zmian, zalecane jako opcja postępowania medycznego, są przedstawione w poprzednich rozdziałach.

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma