Na cukrzycę choruje obecnie 200 mln osób na całym świecie, z czego 10% stanowią osoby z cukrzycą typu 1 (w Polsce jest ich około 150 tys). Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w diagnostyce i leczeniu, choroba ta jest nadal wiodącą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek, utraty wzroku, amputacji kończyn dolnych oraz głównym powodem chorób układu sercowo-naczyniowego (1). Czas życia chorych na cukrzycę jest o ponad 10 lat krótszy od czasu życia osób nie chorujących na tę chorobę. Chorobowość z powodu cukrzycy stale rośnie i dotyczy coraz młodszych osób. Przewiduje się, że w 2030 r. liczba chorych przekroczy 360 mln. (2). Badanie DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) potwierdziło, że rozwój przewlekłych powikłań, będących główną przyczyną inwalidztwa i przedwczesnej umieralności chorych na cukrzycę typu 1, może zahamować intensywna kontrola metaboliczna, która powoduje jednak zwiększoną częstość niedocukrzeń i prowadzi często do przyrostu masy ciała (3).

Innym problemem mogącym spowodować trwałe uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (lub nawet zgon) są nawracające niedocukrzenia. U pacjentów z chwiejnym przebiegiem cukrzycy, u których na skutek rozwoju neuropatii układu autonomicznego nie występują objawy prodromalne hipoglikemii, niedocukrzenie jest głębokie i co za tym idzie, szczególnie niebezpieczne dla chorego.

Jedynymi metodami leczenia cukrzycy, przywracającymi fizjologiczne wydzielanie endogennej insuliny i zapewnieniającymi normoglikemię bez niebezpieczeństwa hipoglikemii są przeszczepienie trzustki lub izolowanych wysp trzustkowych (4).

Pierwszy zabieg przeszczepienia trzustki wykonali 40 lat temu Kelly i Lillehei. Chora była niezależna od insuliny tylko przez 6 dni. Problemem był brak możliwości przeżycia przeszczepu ze względu na problemy immunologiczne (5). Od lat 80-tych po wprowadzeniu nowych leków immunosupresyjnych obserwuje się stały wzrost ilości przeszczepionych trzustek. Od 16.12.1966 r. wykonano ponad 23 tys. przeszczepów, w tym ponad 17 tys. w USA.

Przeszczepienie trzustki wykonuje się głównie u chorych z cukrzycą typu 1, chociaż ostatnio pojawia się coraz więcej publikacji na temat udanych przeszczepów u chorych z cukrzycą typu 2, wymagających leczenia insuliną oraz u chorych po całkowitej resekcji trzustki (6, 7).

Typy przeszczepów trzustki przedstawiono w tabeli 1. Jednoczasowe przeszczepienie nerki i trzustki (SPK- simultaneous pancreas and kidney transplantation) wykonuje się u chorych z cukrzycą typu 1 i schyłkową niewydolnością nerek, leczonych nerkozastępczo, ale także w okresie przeddializacyjnym. Przeszczepienie trzustki po udanym przeszczepie nerki (PAK – pancreas after kidney) wykonuje się w celu zapobiegania progresji powikłań cukrzycy oraz nawrotowi nefropatii cukrzycowej w przeszczepionej nerce, natomiast wskazaniami do wykonania przeszczepienia samej trzustki( PTA- pancreas transplant alone) są cukrzyca typu 1 bez towarzyszącej niewydolności nerek lub w początkowym okresie nefropatii cukrzycowej (GFR powyżej 50-70 ml/min) z towarzyszącymi częstymi, ciężkimi epizodami hipoglikemii, bez objawów prodromalnych, z chwiejnym przebiegiem cukrzycy pomimo prób modyfikacji leczenia, ze złą kontrolą metaboliczną, nawracającymi kwasicami ketonowymi lub z dużymi problemami emocjonalnymi związanymi z terapią egzogenną insuliną (4). Od połowy lat 90-tych liczba SPK utrzymuje się na stałym poziomie, natomiast wzrasta liczba PAK i PTA (8).

Kwalifikacja do przeszczepienia trzustki powinna być bardzo wnikliwa. Należy uwzględnić fakt ryzyka związanego z zabiegiem chirurgicznym oraz koniecznością leczenia immunosupresyjnego. Ryzyko to nie powinno dominować nad korzyściami związanymi z zahamowaniem progresji późnych powikłań mikro- i makroangiopatycznych oraz z poprawą jakości życia. Zwykle do przeszczepienia kwalifikowani są chorzy w wieku od 25-45 lat, ale obowiązuje podejście indywidualne, uwzględniające wiek biologiczny chorego. Niezbędna jest ocena późnych powikłań cukrzycy i w miarę możliwości osiągnięcie stanu stabilnego. W przypadku retinopatii proliferacyjnej konieczne jest wykonanie przed przeszczepieniem trzustki zabiegu fotokoagulacji laserowej, a to z uwagi na możliwość progresji zmian na dnie oczu po szybkiej normalizacji glikemii w wyniku przywrócenia sekrecji insuliny (9). Również powikłania makroangiopatyczne wymagają pełnej diagnostyki i leczenia przed planowanym przeszczepieniem trzustki. Istnieją uzasadnione wskazania do wykonywania koronarografii w ramach kwalifikacji do zabiegu i w razie stwierdzenia istotnych hemodynamicznie zmian wykonanie angioplastyki lub operacji pomostów aortalno- wieńcowych. Postępowanie takie ma duży wpływ na przeżycie biorców (10).

Wyniki wszystkich typów przeszczepienia trzustki (SPK, PAK, PTA) odnośnie przeżycia biorców są podobne i wynoszą ponad 95% w pierwszym roku po przeszczepie. Natomiast jeśli porównamy przeżycie biorców samej nerki i chorych po SPK to widzimy, że 8 lat przeżywa 77% biorców nerki i trzustki, podczas gdy tylko 47% biorców samej nerki (6). Wg danych United Network for Organ Sharing (UNOS) wyniki przeżycia przeszczepionej trzustki w poszczególnych typach przeszczepów są podobne i wynoszą po roku odpowiednio dla SPK-84%, PAK-76%, PTA-77% (6).

Przeszczepienie trzustki pozwala na uzyskanie normalizacji glikemii i stężenia HbA1c bez konieczności insulinoterapii i niebezpieczeństwa hipoglikemii (11). U chorych tych obserwuje się raczej hiperinsulinizm (większy przy zespoleniu naczyniowym systemowym niż przy wrotnym, co wynika z braku efektu „pierwszego przejścia” i zmniejszenia wątrobowego klirensu insuliny), który jednak ulega obniżeniu w ciągu 12-24 miesięcy wraz z redukcją dawki leków immunosupresyjnych i co za tym idzie, indukowanej przez nie insulinooprności (szczególnie dotyczy to glikokortykosteroidów). Kolejną przyczyną zwiększonego wydzielania insuliny jest odnerwienie przeszczepionej trzustki. Pomimo odnerwienia zachowany jest pulsacyjny charakter wydzielania insuliny, przy czym obserwuje się zwiększoną amplitudę i częstotliwość pulsów. Zachowana jest pierwsza faza wydzielania hormonu po dożylnym obciążeniu glukozą lub argininą. Upośledzenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w dożylnym teście obciążenia glukozą może być dobrym wskaźnikiem odrzucania przeszczepu. Adekwatnie do hiperinsulinizmu na czczo obserwuje się podwyższone stężenie C-peptydu i proinsuliny. Nie stwierdza się znamiennych statystycznie różnic w stężeniu proinsuliny przy zespoleniu naczyniowym systemowym i wrotnym. Ma to duże znaczenie z uwagi na wpływ proinsuliny na rozwój powikłań o charakterze makroangiopatii (9, 12). Po udanym przeszczepieniu trzustki powraca sekrecja glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemię (9).

Przeszczepienie trzustki ma wpływ zarówno na powikłania o charakterze mikro-, jak i makroangiopatii.

Zmiany charakterystyczne dla nefropatii cukrzycowej pojawiają się już 2 lata po przeszczepieniu samej nerki, natomiast wykonanie SPK chroni biorcę przed rozwojem nefropatii. W przypadku PTA po 5-10 latach ustępuje pogrubienie błony podstawnej kłębuszków i kanalików nerkowych (13).

Większość chorych oczekujących na przeszczepienie trzustki ma zaawansowaną retinopatię proliferacyjną, często z towarzyszącymi powikłaniami, które są przyczyną utraty wzroku. Po co najmniej 3 latach normoglikemii zmniejsza się u biorców trzustki częstość wylewów do ciała szklistego, makulopatii, rzadziej wymagają oni fotokoagulacji laserowej (14, 15). U tych chorych konieczne jest oczywiście monitorowanie i kontrola innych czynników ryzyka postępu retinopatii cukrzycowej: ciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, proteinurii (9).

Objawy neuropatii występują u około 86% chorych oczekujących na przeszczepienie trzustki, a nieprawidłowości w badaniu neurologicznym stwierdza się u 94% i zależą one nie tylko od cukrzycy, ale również od przewlekłej niewydolności nerek. Poprawa przewodnictwa nerwowego występuje we wszystkich typach przeszczepów trzustki. W zakresie neuropatii czuciowo-ruchowej obserwuje się większą poprawę u chorych po SPK niż u biorców samej nerki, co sugeruje większe znaczenie hiperglikemii niż zaburzeń metabolicznych związanych z niewydolnością nerek w patogenezie upośledzenia przewodnictwa nerwowego. Wpływ na neuropatię autonomiczną przejawia się przywróceniem prawidłowej odpowiedzi hormonalnej na hipoglikemię, prawidłowej potliwości, poprawą w zakresie zmienności rytmu serca, czasu opróżniania żołądka (9).

Przeszczepienie trzustki przywracając sekrecję insuliny ma korzystny wpływ na zaburzenia lipidowe poprzez obniżenie stężenia triglicerydów, frakcji LDL-cholesterolu, podwyższenie stężenia HDL-cholesterolu, zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej. Efekty te są obserwowane niezależnie od negatywnego wpływu leków immunosupresyjnych, szczególnie glikokotrykosteroidów, cyklosporyny A, tacrolimusu, syrolimusu. Najmniej niekorzystny wpływ ma mykofenolan mofetilu i azatiopryna (9). Typ wykonanego zespolenia naczyniowego nie powoduje znamiennych statystycznie różnic w stężeniu lipidów (16). Przeszczepienie trzustki wpływa korzystnie także na funkcję śródbłonka. Dochodzi do tego poprzez obniżenie stężenia homocysteiny i czynnika von Willebranda, co łącznie z korektą zaburzeń lipidowych, prowadzi do zmniejszenia się grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej u chorych po SPK w porównaniu do biorców samej nerki. Po SPK dochodzi także do regresji zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, zmniejsza się dysfunkcja rozkurczowa lewej komory, wzrasta frakcja wyrzutowa, zmniejsza się częstość zawałów serca i obrzęków płuc w porównaniu do chorych, którym przeszczepiono samą nerkę (17, 18).

Poprawa jakości życia obserwowana jest u chorych po wszystkich typach przeszczepów trzustki (SPK, PAK, PTA).Obecność zaawansowanych powikłań może pogarszać jakość życia, utrudniać powrót chorych do pracy zawodowej, powodować rozwój depresji, co wskazuje na konieczność wcześniejszej kwalifikacji do przeszczepienia trzustki, zanim dojdzie do rozwoju nieodwracalnych powikłań cukrzycy (9, 19).

Pomimo ciągłego udoskonalania metod operacyjnych i schematów immunosupresji przeszczepienie trzustki jest trudnym zabiegiem chirurgicznym. Dlatego też coraz więcej ośrodków diabetologicznych i transplantacyjnych prowadzi badania nad przeszczepami wysepek Langerhansa. Zabieg taki jest zabiegiem dużo łatwiejszym i obarczonym mniejszą liczbą powikłań. Rozwój tej metody leczniczej nastąpił po opracowaniu metody określanej jako „protokół z Edmonton”, polegającej na przeszczepianiu wyizolowanych wysp trzustkowych i stosowaniu mniej diabetogennej, pozbawionej steroidów immunosupresji. W celu uzyskania i utrzymania insulinoniezależności pozyskuje się wysepki od dwóch lub więcej dawców w celu uzyskania tzw. „ekwiwalentu wyspowego” w ilości co najmniej 10 000 wysp/kg masy ciała. Wymaga to powtarzanych przeszczepień. Nie obciąża to jednak biorcy, ponieważ przeszczepienie wysp trzustkowych polega na infuzji izolowanych uprzednio wysp do żyły wrotnej (20). Możliwe jest także podanie wysp do jelita, śledziony, torebki nerki i jamy otrzewnowej, jednak metody te są rzadko stosowane (21).

Wskazania do przeszczepienia wysp trzustkowych są podobne jak w przypadku przeszczepienia całej trzustki (4). Podejmowane są również próby autotransplantacji wysp trzustkowych u chorych po resekcji trzustki z powodu przewlekłego zapalenia tego narządu z towarzyszącym zespołem bólowym nie poddającym się leczeniu (22, 23).

Przeszczepienie wysp trzustkowych do wątroby drogą żyły wrotnej jest metodą bezpieczną, ale wyniki metaboliczne są obecnie gorsze niż w przypadku przeszczepienia całej trzustki. Uzyskanie rocznej insulinoniezależności możliwe jest u niecałych 50%, a znacząca poprawa glikemii u niecałych 30% biorców. Jednakże nawet w przypadku jedynie resztkowej funkcji wydzielniczej przeszczepu chorzy nie mają ciężkich, objawowych hipoglikemii (20). Wyjaśnienie przyczyny utraty funkcji przeszczepionych wysp wymaga dalszych badań, których konsekwencją będzie prawdopodobnie poprawa wyników.

Wewnątrzwątrobowe przeszczepienie wysp wiąże się z zachowaniem wydzielania insuliny do wątroby, co zapewnia efekt pierwszego przejścia i tym samym zapobiega hiperinsulinemii. Jednocześnie zachowany jest charakter pulsacyjny wydzielania insuliny, co korzystnie wpływa na hamowanie wątrobowej produkcji glukozy (24). Niewątpliwymi ograniczeniami zastosowania drogi wrotnej jest możliwość wystąpienia zakrzepicy, krwawienia ( będącego powikłaniem heparynizacji chorych stosowanej celem zapobieżenia zakrzepicy) oraz narażenie wysp na toksyny jelitowe.

W celu monitorowania czynności przeszczepu wykonuje się oznaczenia stężenia peptydu C, hemoglobiny glikowanej oraz stężenia glukozy. Czułym wskaźnikiem odrzucania przeszczepu jest dożylny test obciążenia glukozą (21).

Przywrócenie sekrecji endogennej insuliny po przeszczepieniu wysp trzustkowych ma korzystny wpływ na zaburzenia lipidowe, a zachowane wydzielanie peptydu C, nawet przy braku pełnej insulinoniezależności, wpływa na przebieg neuropatii cukrzycowej i zmniejsza mikroalbuminurię (25).

Przeszczepy wysp trzustkowych wykonywane są obecnie tylko w wysoko specjalistycznych ośrodkach. Niewątpliwym ograniczeniem jest bardzo wysoki koszt tych zabiegów, ale z drugiej strony, biorąc pod uwagę stale rosnącą liczbę chorych na cukrzycę i częstość jej przewlekłych powikłań, konieczne jest prowadzenie dalszych badań nad udoskonaleniem metod izolacji wysp, stosowaniem opłaszczonych, pojedynczych wysepek lub większej ich liczby, identyfikacją czułych wskaźników odrzucania oraz tworzeniem nowych, mniej diabetogennych schematów immunosupresji.

Obecnie wobec braku innych metod przyczynowego leczenia cukrzycy, zarówno przeszczepienie trzustki jak i wysp trzustkowych pozostają jedynymi metodami pozwalającymi przywrócić fizjologiczne wydzielanie endogennej insuliny.